Prospecto ZITROMAX

Composición
ZITROMAX 200 mg/5mL Polvo para Suspensión Oral: Cada 100 ml contiene dihidrato de azitromicina 4200 mg, equivalente a 4000 mg de Azitromicina base (200 mg/5 mL de azitromicina base) y excipientes c.s.p. Excipientes: Fosfato de sodio tribásico anhidro, hidroxipropil celulosa, goma xantan, esencia artificial de cereza, esencia artificial de banana, sabor artificial crema de vainilla, sacarosa. Vía de administración: Oral. ZITROMAX 500 mg Tabletas Recubiertas: Cada tableta contiene dihidrato de azitromicina, equivalente a 500 mg de azitromicina base y excipientes c.s.p. Excipientes: Almidón pregelatinizado, fosfato de calcio dibásico anhidro, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio/lauril sulfato de sodio, Opadry blanco II (Y-30-18037)*, agua purificada. *Lactosa monohidrato, hidroxipropil metilcelulosa, dióxido de titanio (CI 77891), triacetina. Vía de administración: Oral. Para reducir el desarrollo de bacteria resistente a la droga y mantener la efectividad de ZITROMAX (azitromicina) y otras drogas antibacterianas, ZITROMAX (azitromicina) debe ser utilizado solamente para tratar o prevenir infecciones en las que está probado o es fuertemente sospechado que han sido causadas por bacterias.
Estudios clínicos
Pacientes Pediátricos: Desde la perspectiva de evaluación de los estudios clínicos pediátricos, Los Días 11-14 fueron considerados evaluaciones en terapia debido a la vida media extendida de azitromicina. Los datos de los Días 11-14 son proporcionados para orientación clínica. Las evaluaciones de los Días 24-32 fueron consideradas el ensayo primario del criterio de valoración de la cura. Otitis Media Aguda: Seguridad y eficacia usando azitromicina 30 mg/kg dado en 5 días. Protocolo 1: En un estudio clínico controlado doble ciego, de otitis media aguda realizado en los Estados Unidos, azitromicina (10 mg/kg en el Día 1 seguido por 5 mg/kg en los Días 2-5) fue comparada a amoxicilina/clavulanato de potasio (4:1). Para los 553 pacientes quienes fueron evaluados para la eficacia clínica, la tasa de éxito clínico (es decir, cura más mejoría) en la visita el Día 11 fue de 88% para azitromicina y 88% para el agente de control. Para los 521 pacientes quienes fueron evaluados en la visita en el Día 30, la tasa de éxito clínico fue de 73% para azitromicina y 71% para el agente de control. En el análisis de seguridad del estudio mencionado, la incidencia de los eventos adversos relacionados al tratamiento, principalmente gastrointestinales, en todos los pacientes tratados fue del 9% con azitromicina y 31% con el agente de control. Los efectos colaterales más comunes fueron diarrea/heces sueltas (4% azitromicina vs. 20% control), vómito (2% azitromicina vs. 7% control), y dolor abdominal (2% azitromicina vs. 5% control). Protocolo 2: En un estudio clínico y microbiológico no comparativo realizado en los Estados Unidos, donde fueron encontradas tasas significantes de beta-lactamasa que producen los organismos (35%), 131 pacientes fueron evaluables para eficacia clínica. La tasa de éxitos clínicos combinados (es decir, cura y mejoría) en la visita el Día 11 fue de 84% para azitromicina. Para los 122 pacientes quienes fueron evaluados en la visita el Día 30, la tasa de éxito clínico fue del 70% para azitromicina. Determinaciones microbiológicas fueron hechas en la visita de pre-tratamiento. La microbiología no fue reevaluada en visitas posteriores. Los siguientes presuntos resultados de cura bacterial/clínica (es decir, éxitos clínicos) fueron obtenidos del grupo evaluable:


En el análisis de seguridad de éste estudio, la incidencia de los eventos adversos relacionados al tratamiento, principalmente gastrointestinales, en todos los pacientes tratados fue del 9%. El efecto colateral más común fue diarrea (4%). Protocolo 3: En otro estudio clínico y microbiológico comparativo controlado de otitis media realizado en los Estados Unidos, azitromicina fue comparado a la amoxicilina/clavulanato de potasio (4:1). Este estudio utilizo dos de los mismos investigadores del Protocolo 2 (arriba), y estos dos investigadores enrolaron el 90% de los pacientes en el Protocolo 3. Por ésta razón, el Protocolo 3 no fue considerado ser un estudio independiente. Fueron encontradas tasas significantes de beta-lactamasa que producen los organismos (20%). Noventa y dos (92) pacientes fueron evaluables para la eficacia clínica y microbiológica. La tasa de éxitos clínicos combinados (es decir, cura y mejoría) de aquellos pacientes con un patógeno al estado basal en la visita del Día 11 fue del 88% para azitromicina vs. 100% para el control; en la visita del Día 30, la tasa de éxito clínico fue del 82% para azitromicina vs. 80% para el control. Las determinaciones microbiológicas fueron hechas en la visita de pre-tratamiento. La microbiología no fue reevaluada en las visitas posteriores. En las visitas del Día 11 y Día 30, los siguientes presuntos resultados de cura bacterial/clínica (es decir, éxitos clínicos) fueron obtenidos del grupo evaluable: Presunta Erradicación Bacteriológica:


En los análisis de seguridad del estudio de arriba, la incidencia de eventos adversos relacionados al tratamiento, principalmente gastrointestinales, en todos los pacientes tratados fue del 4% con azitromicina y del 31% con el agente de control. Los efectos colaterales más comunes fueron diarrea/heces sueltas (2% azitromicina vs. 29% control). Seguridad y eficacia usando azitromicina 30 mg/kg dados en 3 días. Protocolo 4: En un estudio clínico randomizado, controlado, doble ciego de otitis media aguda en pacientes pediátricos de 6 meses a 12 años de edad, azitromicina (10 mg/kg por día por 3 días) fue comparada a amoxicilina/clavulanato de potasio (7:1) en dosis divididas cada 12h por 10 días. Cada paciente recibió droga activa y placebo emparejado con el comparador. Para los 366 pacientes quienes fueron evaluados para eficacia clínica en la visita del Día 12, la tasa de éxito clínico (es decir, cura más mejoría) fue del 83% para azitromicina y 88% para el agente de control. Para los 362 pacientes quienes fueron evaluados en la visita del Día 24-28, la tasa de éxito clínico fue del 74% para azitromicina y 69% para el agente de control. En los análisis de seguridad del estudio mencionado, la incidencia de los eventos adversos relacionados al tratamiento, principalmente gastrointestinales, en todos los pacientes tratados fue del 10.6% con azitromicina y 20.0% con el agente de control. Los efectos colaterales más comunes fueron diarrea/heces sueltas (5.9% azitromicina vs. 14.6% control), vómito (2.1% azitromicina vs. 1.1% control), y sarpullido (0.0% azitromicina vs. 4.3% control). Seguridad y eficacia usando azitromicina 30 mg/kg dado como dosis única. Protocolo 5: Un estudio randomizado, controlado, doble ciego fue realizado en nueve centros clínicos. Pacientes pediátricos de 6 meses a 12 años de edad fueron randomizados 1:1 para tratamiento tanto con azitromicina (dado en 30 mg/kg como dosis única en el Día 1) o amoxicilina/clavulanato de potasio (7:1), dividido cada 12h por 10 días. Cada niño recibió droga activa, y placebo emparejado con el comparador. La respuesta clínica (Cura, Mejoría, Falla) fue evaluada al Final de la Terapia (Día 12-16) y en la Prueba de Cura (Día 28-32). La seguridad fue evaluada a través del estudio para todos los sujetos tratados. Para los 321 sujetos quienes fueron evaluados al Final del Tratamiento, la tasa de éxito clínico (cura más mejoría) fue del 87% para azitromicina, y 88% para el comparador. Para los 305 sujetos quienes fueron evaluados en la Prueba de Cura, la tasa de éxito clínico fue del 75% para ambos azitromicina y el comparador. En los análisis de seguridad, la incidencia de los eventos adversos relacionados al tratamiento, principalmente gastrointestinales, fue del 16.8% con azitromicina, y 22.5% con el comparador. Los efectos colaterales más comunes fueron diarrea (6.4% con azitromicina vs. 12.7% con el comparador), vómito (4% con cada agente), sarpullido (1.7% con azitromicina vs. 5.2% con el comparador) y náusea (1.7% con azitromicina vs. 1.2% con el comparador). Protocolo 6: En un estudio clínico y microbiológico no comparativo, 248 pacientes de 6 meses a 12 años de edad con otitis media aguda documentada fueron dosificados con una dosis oral única de azitromicina (30 mg/kg en el Día 1). Para los 240 pacientes quienes fueron evaluables para el análisis clínico modificado de Intención a Tratar (MITT), la tasa de éxito clínico (es decir, cura más mejoría) en el Día 10 fue del 89% y para los 242 pacientes evaluables en los Días 24-28, la tasa de éxito clínico (cura) fue del 85%. Presunta Erradicación Bacteriológica:


En los análisis de seguridad de éste estudio, la incidencia de eventos adversos relacionados al tratamiento, principalmente gastrointestinales, en todos los sujetos tratados fue del 12.1%. Los efectos colaterales más comunes fueron vómito (5.6%), diarrea (3.2%), y dolor abdominal (1.6%). Faringitis/Tonsilitis: En tres estudios controlados doble ciego, conducidos en los Estados Unidos, azitromicina (12 mg/kg una vez al día por 5 días) fue comparada a penicilina V (250 mg tres veces al día por 10 días) en el tratamiento de faringitis debido al Grupo A documentado (estreptococo 3-hemolítico (GABHS ó S. pyogenes). Azitromicina fue estadísticamente clínica y microbiológicamente superior a la penicilina en el Día 14 y en el Día 30 con los siguientes éxitos clínicos (es decir, cura y mejoría) y tasas de eficacia bacteriológicas (para el paciente evaluable combinado con GABHS documentado):


Aproximadamente 1% de aislados S. pyogenes susceptible a la azitromicina fueron resistentes a la azitromicina después de la terapia. La incidencia de eventos adversos relacionados al tratamiento, principalmente gastrointestinales, en todos los pacientes tratados fue del 18% en azitromicina y 13% en penicilina. Los efectos colaterales más comunes fueron diarrea/heces sueltas (6% azitromicina vs. 2% penicilina), vómito (6% azitromicina vs. 4% penicilina), y dolor abdominal (3% azitromicina vs. 1% penicilina). Pacientes Adultos: Exacerbaciones Bacteriales Aguda de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. En un estudio clínico controlado doble ciego randomizado, de exacerbación aguda de bronquitis crónica (AECB), azitromicina (500 mg una vez al día por 3 días) fue comparada con claritromicina (500 mg dos veces al día por 10 días). El criterio de valoración primario de éste estudio fue la tasa de cura clínica en los Días 21- 24. Para los 304 pacientes analizados en el análisis con intención a tratar modificado en la visita en los Días 21-24, la tasa de cura clínica para 3 días de azitromicina fue del 85% (125/147) comparada al 82% (129/157) para los 10 días de claritromicina. Los siguientes resultados fueron las tasas de cura clínica en la visita en los Días 21-24 para los pacientes evaluables bacteriológicamente por patógenos:


En los análisis de seguridad de éste estudio, la incidencia de los eventos adversos relacionados al tratamiento, principalmente gastrointestinales, fueron comparables entre los brazos de tratamientos (25% con azitromicina y 29% con claritromicina). Los efectos colaterales más comunes fueron diarrea, náusea y dolor abdominal con tasas de incidencia comparables para cada síntoma de 5-9% entre los dos brazos de tratamiento. (Ver Reacciones adversas). Sinusitis Bacterial Aguda: En un estudio clínico controlado de doble simulación, doble ciego, randomizado de sinusitis bacterial aguda, azitromicina (500 mg una vez al día por 3 días) fue comparado con amoxicilina/clavulanato (500/125 mg tres veces al día por 10 días). Las evaluaciones de respuestas clínicas fueron hechas en el Día 10 y en el Día 28. El criterio de valoración primario de éste estudio fue definido prospectivamente como la tasa de cura clínica en el Día 28. Para los 594 pacientes analizados en el análisis con intención a tratar modificado en la visita en el Día 10, la tasa de cura clínica para 3 días de azitromicina fue del 88% (268/303) comparada a 85% (248/291) para 10 días de amoxicilina/clavulanato. Para los 586 pacientes analizados en el análisis con intención a tratar modificado en la visita en el Día 28, la tasa de cura clínica para 3 días de azitromicina fue de 71.5% (213/298) comparada a 71.5% (206/288), con un 97.5% de intervalo de confianza de -8.4 a 8.3, para 10 días de amoxicilina/clavulanato. En los análisis de seguridad de éste estudio, la incidencia global de los eventos adversos relacionados al tratamiento, principalmente gastrointestinales, fue menor en el brazo de tratamiento de azitromicina (31%) que en el brazo de amoxicilina/clavulanato (51%). Los efectos colaterales más comunes fueron diarrea (17% en el brazo de azitromicina vs. 32% en el brazo de amoxicilina/clavulanato), y náusea (7% en el brazo de azitromicina vs. 12% en el brazo de amoxicilina/clavulanato). (Ver Reacciones adversas). En un estudio no-comparativo de etiqueta abierta, requiriendo al estado basal punciones en los senos transantrales los siguientes resultados fueron las tasas de éxito clínico en la visita del Día 7 y en la del Día 28 para los pacientes con intención a tratar modificado administrados con 500 mg de azitromicina una vez al día por 3 días con los siguientes patógenos:


La incidencia global de los eventos adversos relacionados al tratamiento en el estudio no comparativo fue de 21% en pacientes con intención a tratar modificado tratados con azitromicina en 500 mg una vez al día por 3 días con los efectos colaterales más comunes siendo diarrea (9%), dolor abdominal (4%) y náusea (3%). (Ver Reacciones adversas).
Farmacología
Farmacocinética: Después de la administración oral de una dosis única de 500 mg (dos tabletas de 250 mg) a 36 varones voluntarios sanos en ayunas, los parámetros farmacocinéticos promedio (SD) fueron AUC0-72 = 4.3 (1.2) mg.h/mL; Cmax = 0.5 (0.2) mg/mL; Tmax= 2.2 (0.9) horas. Con un régimen de 500 mg (2 cápsulas de 250 mg*) el día 1, seguido por 250 mg al día (una cápsula de 250 mg) los días 2 hasta el 5, los parámetros farmacocinéticos de azitromicina en plasma de adultos jóvenes sanos (18-40 años de edad) están representados en la tabla inferior. Cmin y Cmax permanecieron esencialmente inalterables desde el día 2 hasta el día 5 de la terapia.


En un estudio cruzado de dos vías, 12 voluntarios adultos sanos (6 varones, 6 mujeres) recibieron 1,500 mg de azitromicina administrados en dosis diarias únicas en el curso de 5 días (dos tabletas de 250 mg el día 1, seguido por una tableta de 250 mg los días 2-5) o 3 días (500 mg diarios los días 1-3). Debido a muestras de suero limitadas el día 2 (régimen de 3 días) y los días 2-4 (régimen de 5 días), el perfil concentración-tiempo del suero de cada sujeto fue encajado en un modelo de 3 compartimentos y el AUC0-oo para el perfil de las concentraciones encajadas fue comparable entre los regímenes de 5 días y 3 días.


La mediana de la exposición de azitromicina (AUC0-288) en leucocitos mononucleares (MN) y polimorfonucleares (PMN) después de el régimen de 3 días o de 5 días fue respectivamente más de 1000 veces y 800 veces mayor que en suero. Puede esperarse que la administración de la misma dosis total del régimen de 5 días o de 3 días proporcione concentraciones comparables de azitromicina dentro de leucocitos MN y PMN. Dos tabletas de 250 mg de azitromicina son bioequivalentes a una tableta recubierta de 500 mg. Absorción: La biodisponibilidad absoluta de azitromicina 250 mg cápsulas es 38%. En un estudio cruzado de dos vías en el cual 12 sujetos sanos recibieron una dosis única de 500 mg de azitromicina (dos tabletas de 250 mg) con o sin una comida alta en grasa, se demostró que la comida incrementó el Cmax por 23% pero no tuvo efecto sobre el AUC. Cuando la suspensión de azitromicina fue administrada con alimento a 28 sujetos varones sanos, la Cmax aumentó por 56% y el AUC permaneció sin cambio. El AUC de azitromicina no fue afectado por la co-administración de un antiácido conteniendo hidróxido de aluminio y magnesio con azitromicina cápsulas; sin embargo, el Cmax fue reducido por 24%. La administración de cimetidina (800 mg) dos horas antes de azitromicina no tuvo efecto en la absorción de azitromicina. Distribución: La unión de azitromicina a la proteína sérica es variable en el rango de concentración que se aproxima a la exposición humana, disminuyendo desde 51% a0.02mg/mL hasta 7% a 2mg/mL. Después de la administración oral, la azitromicina es ampliamente distribuida a lo largo del cuerpo con un aparente volumen de distribución en estado estable de 31.1 L/kg. Se observó concentraciones más grandes de azitromicina en los tejidos que el plasma o suero. Altas concentraciones en tejidos no se deben interpretar como cuantitativamente relacionadas a la eficacia clínica. La actividad antimicrobiana de azitromicina está relacionada al pH y parece ser reducida con la disminución del pH. Sin embargo, la distribución extensiva de la droga a los tejidos puede ser relevante para la actividad clínica. Concentraciones seleccionadas en tejido (o fluido) y relaciones de Concentración tejido (o fluido) a plasma/suero, se muestran en la tabla siguiente:


La distribución extensiva en tejidos fue confirmada por el examen de tejidos y fluidos adicionales (hueso, eyaculación, próstata, ovario, útero, trompas, estómago, hígado y vesícula biliar). Como no hay datos de estudios adecuados y bien controlados de azitromicina en el tratamiento de infecciones en estos sitios adicionales del cuerpo, se desconoce la importancia clínica de estos datos de concentración en tejidos. Después de un régimen de 500 mg en el primer día y 250 mg diario por 4 días, solamente se notaron muy bajas concentraciones en el fluido cerebroespinal (menos de 0.01 mg/mL) en presencia de meninges no inflamadas. Metabolismo: Estudios In vitro e in vivo para evaluar el metabolismo de azitromicina no han sido llevados a cabo. Eliminación: Las concentraciones plasmáticas de azitromicina después de una dosis oral única de 500 mg y dosis i.v. descendieron en un patrón polifásico con una depuración plasmática aparente media de 630 mL/min y vida media de eliminación terminal de 68 horas. Se piensa que la vida media terminal prolongada es debida a una captación extensiva y liberación subsecuente de la droga de los tejidos. La excreción biliar de azitromicina, predominantemente como droga intacta, en una vía principal de eliminación. En el curso de una semana, aproximadamente 6% de la dosis administrada aparece como droga intacta en la orina. Poblaciones Especiales: Insuficiencia Renal: La farmacocinética de azitromicina fue investigada en 42 adultos (21 a 85 años de edad) con grados variados de deterioro renal. Después de la administración oral de una dosis única de 1000 mg de azitromicina, la media de Cmax y AUC0-120 aumentaron por 5.1% y 42% respectivamente en sujetos con deterioro renal leve a moderado (GFR 10 a 80 mL/min) en comparación con sujetos con función renal normal (GFR > 80 mL/min). La media de Cmax y AUC0-120 aumentó 61% y 35% respectivamente en sujetos con deterioro renal severo (GFR < 10 mL/min) en comparación a sujetos con función renal normal (GFR > 80 mL/min). (Ver Dosificación). Insuficiencia Hepática: La farmacocinética de azitromicina en sujetos con deterioro hepático no se ha establecido. Género: No hay diferencias significativas en la disposición de azitromicina entre hombres y mujeres. No se recomienda ningún ajuste de dosis basado en el género. Pacientes Geriátricos: Cuando se estudió en sujetos ancianos sanos entre 65 a 85 años, los parámetros farmacocinéticos de azitromicina en hombre ancianos fueron similares a aquellos en adultos jóvenes; sin embargo, en mujeres ancianas, aunque se observaron concentraciones pico más altas (aumentadas por 30 a 50%), no ocurrió acumulación significativa. Pacientes Pediátricos: En dos estudios clínicos, la azitromicina para suspensión oral fue dosificada a 10 mg/kg el día 1, seguido por 5 mg/kg los días 2 hasta 5 a dos grupos de pacientes pediátricos (entre 1-5 años y 5-15 años, respectivamente). La media de los parámetros cinéticos en el día 5 fueron Cmax = 0.216 mg/mL, Tmax=1.9 horas y AUC0- 24=1.822mg.hr/mL para el grupo de 1a 5 años de edad y fueron Cmax = 0.383 mg/mL, Tmax=2.4 horas y AUC0- 24=3.109mg.hr/mL para el grupo de 5 a 15 años de edad. Se llevaron a cabo dos estudios clínicos en 68 pacientes pediátricos entre 3 - 16 años de edad para determinar la farmacocinética y seguridad de azitromicina para suspensión oral. La azitromicina fue administrada después de un desayuno bajo en grasa. El primer estudio consistió de 35 pacientes pediátricos tratados con 20 mg/kg/día (dosis máxima diaria 500 mg) por 3 días de los cuales 34 pacientes fueron evaluados para farmacocinética. En el segundo estudio, 33 pacientes recibieron dosis de 12 mg/kg/día (dosis diaria máxima 500 mg) por 5 días de los cuales 31 pacientes fueron evaluados para farmacocinética. En ambos estudios, las concentraciones de azitromicina fueron determinadas durante un periodo de 24 horas después de la última dosis diaria. Los pacientes que pesaban por encima de 25.0 kg en el estudio de tres días o 41.7 kg en el estudio de 5 días recibieron la dosis adulta máxima de 500 mg. Once pacientes (pesando 25.0 kg o menos) en el primer estudio y 17 pacientes (pesando 41.7 o menos) en el segundo estudio recibieron una dosis total de 60 mg/kg. La tabla siguiente muestra los datos farmacocinéticos en el sub-conjunto de pacientes pediátricos que recibieron una dosis total de 60 mg/kg.


Se desconoce la similitud de la exposición general (AUC0-∞) entre los regímenes de 3 días y 5 días en pacientes pediátricos. La farmacocinética de la dosis única en pacientes pediátricos a los que se les administra dosis de 30 mg/kg no ha sido estudiada. (ver Dosificación). Interacciones Droga-Droga: Estudios de interacción de droga fueron realizados con azitromicina y otras drogas con posibilidad de ser coadministradas. Los efectos de la co-administración de azitromicina en la farmacocinética de otras drogas se muestra en la Tabla 1 y el efecto de otras drogas en la farmacocinética de azitromicina se muestran en la Tabla 2. La co-administración de azitromicina en dosis terapéuticas tuvo un efecto modesto en la farmacocinética de las drogas listadas en la Tabla 1. No se recomienda ajuste de dosis de las drogas listadas en la Tabla 1 cuando son coadministradas con azitromicina. La co-administración de azitromicina con efavirenz o fluconazol tuvo un modesto efecto sobre la farmacocinética de azitromicina. Nelfinavir aumento significativamente el Cmax y AUC de azitromicina. No se recomienda ajuste de dosis de azitromicina cuando se administra con drogas listadas en la Tabla 2. (Ver Precauciones Interacciones de Droga).





Farmacodinamia: Electrofisiología cardiaca: Se estudió la prolongación del intervalo QTc en un estudio de asignación aleatoria, controlado con placebo en grupos paralelos en 116 sujetos sanos que recibieron cloroquina (1000 mg) sola o en combinación con azitromicina (500 mg, 1000 mg y 1500 mg una vez al día). La co-administración de azitromicina aumentó el intervalo QTc en una forma dependiente de la dosis y de la concentración. En comparación con la cloroquina sola, los aumentos de la media máxima (95% del límite de confianza superior) del QTcF fueron de 5 (10) ms, 7 (12) ms y 9 (14) ms con la co-administración de 500 mg, 1000 mg y 1500 mg de azitromicina, respectivamente. Microbiología: Mecanismo de acción: La azitromicina se une al ARNr 23S de la subunidad ribosomal bacteriana 50S. Bloquea la síntesis proteica al inhibir el paso de transpeptidación/translocación de la síntesis proteica y al inhibir el ensamblaje de la subunidad ribosomal 50S. La azitromicina se concentra en fagocitos y fibroblastos como se demuestra en técnicas de incubación in vitro. La relación de concentración intracelular a extracelular fue > 30 después de una hora de incubación. Estudios in vivo sugieren que la concentración en fagocitos puede contribuir a la distribución de droga a los tejidos inflamados. Mecanismo de resistencia: El mecanismo de resistencia a la azitromicina encontrado con más frecuencia es la modificación del rRNA 23S en posiciones correspondientes a A2058 y A2059 en el sistema de numeración de Escherichia coli. Además de la resistencia cruzada con otros macrólidos (eritromicina y claritromicina), la modificación ribosomal puede determinar la resistencia a otras clases de antibióticos (lincosamidas y estreptograminas B) que se unen a sitios ribosomales superpuestos. La azitromicina ha demostrado que es activa contra la mayoría de aislados de los siguientes microorganismo, tanto in vitro como en infecciones clínicas [vea Indicaciones]. Bacterias Gram positivas. Staphylococcus aureus. Streptococcus agalactiae. Streptococcus pneumoniae. Streptococcus pyogenes. Bacterias Gram negativas. Haemophilus ducreyi. Haemophilus influenzae. Moraxella catarrhalis. Neisseria gonorrhoeae. "Otras" bacterias: Chlamydophila pneumoniae. Chlamydia trachomatis. Mycoplasma pneumoniae. Los siguientes datos in vitro están disponibles, pero se desconoce su significación clínica. Por lo menos 90% de las siguientes bacterias muestran una concentración inhibitoria mínima (MIC) in vitro menor o igual al punto de quiebre susceptible para azitromicina de ≤ 4 mcg/mL. Sin embargo, la seguridad y efectividad de azitromicina en el tratamiento de infecciones clínicas debido a estas bacterias no han sido establecidas en ensayos adecuados y bien controlados. Bacterias Gram-positivas: Estreptococos beta hemolíticos (Grupos C,F,G). Estreptococos grupo viridans. Bacterias Gram negativas: Bordetella pertussis. Bacterias anaerobias: Especies Peptostreptococcus. Prevotella bivia. "Otros" microorganismos. Ureaplasma urealyticum. Legionella pneumophila. Métodos de Ensayo de Susceptibilidad: Cuando estén disponibles, los resultados del ensayo de susceptibilidad in vitro para drogas antimicrobianas usadas en hospitales residentes deben ser proporcionados al médico como reportes periódicos que describen el perfil de susceptibilidad de patógenos de nosocomio y adquiridos en la comunidad. Estos reportes pueden diferir de los datos de susceptibilidad obtenidos del uso ambulatorio, pero podrían ayudar al médico a seleccionar el antimicrobiano más efectivo. Técnicas de dilución: Los métodos cuantitativos son usados para determinar las concentraciones inhibitorias mínimas (MICs) antimicrobianas. Estos MICs proporcionan estimados de la susceptibilidad de la bacteria a compuestos antimicrobianos. Estos MICs deben ser determinados usando un procedimiento estandarizado. Los procedimientos estandarizados están basados en un método de dilución1,2 (caldo o agar) o equivalente con concentración de inóculo estandarizada y concentración estandarizada de azitromicina polvo. Los valores MIC deben ser interpretados de acuerdo a criterios suministrados en la Tabla 3. Técnicas de Difusión: Los métodos cuantitativos que requieren la medición de los diámetros de zona también proporcionan estimados reproducibles de la susceptibilidad de bacterias a compuesto antimicrobianos. Uno de dichos procedimientos estandarizados 2,3 requiere el uso de concentraciones de inoculo estandarizadas. Este procedimiento usa discos de papel impregnado con 15 mcg de azitromicina para ensayar la susceptibilidad de bacterias a azitromicina. Los criterios interpretativos de difusión de disco son proporcionados en la Tabla 3.


La capacidad de correlacionar los valores MIC y los niveles del medicamento en plasma es difícil, ya que la azitromicina se concentra en los macrófagos y en los tejidos [ver Farmacología Clínica]. Un reporte de "susceptible" indica que el patógeno tiene probabilidad de ser inhibido si el compuesto antimicrobiano llega a las concentraciones usualmente alcanzables. Un reporte de "intermedio" indica que el resultado debe ser considerado equivoco, y, si el microorganismo no es completamente susceptible a drogas a drogas alternativas clínicamente factibles, el ensayo debe ser repetido. Esta categoría implica aplicabilidad clínica posible en sitios corporales donde la droga está fisiológicamente concentrada o en situaciones donde dosis altas de droga pueden ser usadas. Esta categoría también provee una zona de amortiguación la cual previene que factores técnicos pequeños no controlados causen mayores discrepancias en la interpretación. Un reporte de "resistente" indica que el patógeno no tiene probabilidad de ser inhibido si el compuesto antimicrobiano llega a las concentraciones usualmente alcanzables; debe seleccionarse otra terapia. Control de Calidad: Los procedimientos de prueba de susceptibilidad estandarizados requieren del uso de controles de laboratorio para monitorear y garantizar la exactitud y precisión de los suministros y reactivos utilizados en el ensayo y las técnicas de las personas que llevan a cabo la prueba. El polvo estándar de azitromicina debe proporcionar el siguiente rango de valores MIC que se indica en la Tabla 4. Para la técnica de difusión utilizando el disco de 15 mcg de azitromicina, se deben alcanzar los criterios proporcionados en la Tabla 4.

Toxicología
Ha sido observado fosfolipidosis (acumulación de fosfolípidos intracelular) en algunos tejidos de ratón, ratas, y perros recibiendo dosis múltiples de azitromicina. Esto ha sido demostrado en numerosos sistemas de órganos (ejemplo, ojos, ganglios de raíz dorsal, hígado, vesicular biliar, riñón, bazo, y páncreas) en perros tratados con azitromicina en dosis las cuales, expresadas sobre la base de mg/m2, son aproximadamente igual a la dosis humana de adulto recomendada, y en ratas tratadas en dosis aproximadamente uno-seis de la dosis humana de adulto recomendada. Se ha demostrado que éste efecto es reversible después del cese del tratamiento con azitromicina. La fosfolipidosis ha sido observada a una extensión similar en los tejidos de ratas neonatas y perros recibiendo dosis diarias de azitromicina en el rango de 10 días a 30 días. Basados en los datos de la farmacocinética, la fosfolipidosis ha sido vista en la rata (30 mg/kg dosis) en el valor Cmax observado de 1.3 mg/mL (seis veces mayor que la Cmax observada de 0.216 mg/mL en la dosis pediátrica de 10 mg/kg). Similarmente, ha sido mostrada en el perro (10 mg/kg dosis) en el valor Cmax observado de 1.5 mg/mL (siete veces mayor que la misma Cmax observada y la dosis de droga en la población pediátrica estudiada. Sobre una base de mg/m2, dosis de 30 mg/kg en la rata neonatal (135 mg/m2) y dosis de 10 mg/kg en el perro neonatal (79 mg/m2) son aproximadamente 0.5 y 0.3 veces, respectivamente, la dosis recomendada en los pacientes pediátricos con un peso corporal promedio de 25 kg. La fosfolipidosis, similar a la vista en los animales adultos, es reversible después del cese del tratamiento de azitromicina. La significancia de éstos hallazgos para animales y para humanos es desconocida.
Indicaciones
ZITROMAX (azitromicina) está indicada para el tratamiento de pacientes con infecciones de leve a moderadas (neumonía: ver ADVERTENCIAS) causadas por cepas susceptibles de los microorganismos designados en las condiciones especificas listadas abajo. Ya que varían entre estas infecciones las dosis recomendadas, duraciones de terapia y poblaciones de pacientes aplicables, por favor ver Dosificación para recomendaciones de dosificación especificas. Adultos: Exacerbaciones bacterianas agudas de enfermedad pulmonar obstructiva crónica debido a Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis o Streptococcus pneumoniae. Sinusitis bacteriana aguda debida a Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis o Streptococcus pneumoniae. Neumonia adquirida en la comunidad debida a Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae o Streptococcus pneumoniae en pacientes apropiados para terapia oral. NOTA: Azitromicina no debe ser usada en pacientes con neumonía que se juzgue que no son apropiados para recibir terapia oral debido a enfermedad moderada a severa o factores de riesgo tales como cualquiera de los siguientes: pacientes con fibrosis quística; pacientes con infecciones nosocomialmente adquiridas; pacientes con bacteremia conocida o sospechada; pacientes que requieren hospitalización; pacientes ancianos o debilitados, o pacientes con problemas de salud subyacentes significativos que pueden comprometer su habilidad para responder a la enfermedad (incluyendo inmunodeficiencia o asplenia funcional). Faringitis/tonsilitis causada por Streptococcus pyogenes como una alternativa a terapia de primera línea en individuos que no pueden usar terapia de primera línea. Nota: Penicilina por vía intramusculares la droga usual de elección en el tratamiento de infección por Streptococcus pyogenes y la profilaxia de fiebre reumática. ZITROMAX es a menudo efectiva en la erradicación de cepas susceptibles de Streptococcus pyogenes de la nasofaringe. Debido a que algunas cepas son resistentes a ZITROMAX, deben realizarse ensayos de susceptibilidad cuando los pacientes son tratados con ZITROMAX. No están disponibles datos que establezcan la eficacia de azitromicina en la prevención subsecuente de fiebre reumática. Infecciones no complicadas de la piel y estructura de la piel debido a Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, o Streptococcus agalactiae. Los abscesos usualmente requieren drenaje quirúrgico. Uretritis y cervicitis debido a Chlamydia trachomatis o Neisseria gonorrhoeae. Enfermedad de ulcera genital en hombres debido a Haemophilus ducreyi (chancro). Debido al número pequeño de mujeres incluidas en estudios clínicos, la eficacia de azitromicina en el tratamiento de chancro en mujeres no ha sido establecida. No debe confiarse en ZITROMAX, a la dosis recomendada, para tratar sífilis. Los agentes antimicrobianos usados en dosis altas por periodos cortos de tiempo para tratar uretritis no gonocócica pueden enmascarar o demorar los síntomas de incubación de sífilis. Todos los pacientes con uretritis o cervicitis trasmitida sexualmente deben tener una prueba serológica para sífilis y cultivos apropiados para gonorrea realizados al tiempo del diagnostico. Se debe iniciar terapia antimicrobiana apropiada y pruebas de seguimiento para estas enfermedades si la infección es confirmada.Cultivo apropiado y ensayos de susceptibilidad deben ser realizados antes del tratamiento para determinar el organismo causante y su susceptibilidad a azitromicina. La terapia con ZITROMAX puede ser iniciada antes de conocer los resultados de estos ensayos, una vez que los resultados estén disponibles, debe ajustarse la terapia como corresponde. Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes a la droga y mantener la efectividad de ZITROMAX (azitromicina) y otras drogas antibacterianas, ZITROMAX (azitromicina) debe ser usado solamente para tratar o prevenir infecciones que sean probadamente o fuertemente sospechadas causadas por bacteria susceptible. Cuando la información del cultivo y la susceptibilidad estén disponibles, debe ser considerada para la selección o modificación de la terapia antibacteriana. En ausencia de dicha información, la epidemiología local y patrones de susceptibilidad pueden contribuir a la selección empírica de la terapia. Pacientes Pediátricos: (Ver Precauciones - Uso Pediátrico y Estudios clinicos en pacientes pediátricos). Otitis media aguda causada por Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis o Streptococcus pneumoniae. (Para recomendaciones de dosificación especificas, ver Dosificación). Neumonia adquirida en la comunidad debido Chlamydophila neumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae o Streptococcus pneumoniae en pacientes apropiados para terapia oral. (Para recomendaciones de dosificación especificas, ver Dosificación). Nota: Azitromicina no debe ser usada en pacientes pediátricos con neumonía que se juzgue que no son apropiados para recibir terapia oral debido a enfermedad moderada a severa o factores de riesgo tales como cualquiera de los siguientes: pacientes con fibrosis quística; pacientes con infecciones nosocomialmente adquiridas; pacientes con bacteremia conocida o sospechada; pacientes que requieren hospitalización; pacientes ancianos o debilitados, o pacientes con problemas de salud subyacentes significativos que pueden comprometer su habilidad para responder a la enfermedad (incluyendo inmunodeficiencia o asplenia funcional). Faringitis/tonsilitis causada por Streptococcus pyogenes como una alternativa a terapia de primera línea en individuos que no pueden usar terapia de primera línea. (Para recomendación de dosificación especifica, ver Dosificación). Nota: Penicilina por vía intramuscular es la droga usual de elección en el tratamiento de infección por Streptococcus pyogenes y la profilaxis de fiebre reumática. ZITROMAX es a menudo efectiva en la erradicación de cepas susceptibles de Streptococcus pyogenes de la nasofaringe. Debido a que algunas cepas son resistentes a ZITROMAX, deben realizarse ensayos de susceptibilidad cuando los pacientes son tratados con ZITROMAX. No están disponibles datos que establezcan la eficacia de azitromicina en la prevención subsecuente de fiebre reumática. Cultivo apropiado y ensayos de susceptibilidad deben ser realizados antes del tratamiento para determinar el organismo causante y su susceptibilidad a azitromicina. La terapia con ZITROMAX puede ser iniciada antes de conocer los resultados de estos ensayos, una vez que los resultados estén disponibles, debe ajustarse la terapia como corresponde.
Dosificación
(Ver Indicaciones y Farmacologia). Adultos:


ZITROMAX Tabletas Recubiertas puede ser tomado con o sin alimentos. Insuficiencia Renal: Ningún ajuste de dosis es recomendado para sujetos con deterioro renal (GFR < 80 mL/min). El AUC0-120 promedio fue similar en sujetos con GFR 10-80 mL/min comparado a sujetos con función renal normal, mientras que éste se incrementó 35% en sujetos con GFR < 10 mL/min comparado a sujetos con función renal normal. Se debe tener precaución cuando azitromicina es administrada a sujetos con deterioro renal severo (Ver Farmacologia, Poblaciones Especiales, Insuficiencia Renal). Insuficiencia Hepática: La farmacocinética de azitromicina en sujetos con deterioro hepático no ha sido establecida. Ningunas recomendaciones de ajuste de dosis pueden ser hechas en pacientes con función hepática deteriorada. (Ver Farmacología, Poblaciones Especiales, Insuficiencia Hepática). Ningún ajuste de dosis es recomendado basado en la edad o género. (Ver Farmacología, Poblaciones Especiales). Pacientes Pediátricos: ZITROMAX Polvo para Suspensión Oral puede ser tomado con o sin alimentos. Otitis Media Aguda: La dosis recomendada de ZITROMAX Polvo para Suspensión Oral para el tratamiento de pacientes pediátricos con otitis media aguda es 30 mg/kg dado como dosis única ó 10 mg/kg una vez al día por 3 días ó 10 mg/kg como dosis única en el primer día seguido por 5 mg/kg/día en los Días 2 hasta el 5. (Ver tabla abajo). Sinusitis Bacterial Aguda: La dosis recomendada de ZITROMAX Polvo para Suspensión Oral para el tratamiento de pacientes pediátricos con sinusitis bacterial aguda es 10 mg/kg una vez al día por 3 días. (Ver tabla abajo). Neumonía Adquirida en la Comunidad: La dosis recomendada de ZITROMAX Polvo para Suspensión Oral para el tratamiento de pacientes pediátricos con neumonía adquirida en la comunidad es 10 mg/kg como dosis única en el primer día seguido por 5 mg/kg en los Días 2 hasta el 5. (Ver tabla abajo.)






La seguridad de re-dosificar azitromicina en pacientes pediátricos quienes vomitan después de recibir 30 mg/kg como dosis única no ha sido establecida. En estudios clínicos que involucraron 487 pacientes con otitis media aguda recibiendo una dosis única de 30 mg/kg de azitromicina, ocho pacientes quienes vomitaron dentro de 30 minutos de la dosis fueron re-dosificados en la misma dosis total. Faringitis/Tonsilitis: La dosis recomendada de ZITROMAX para niños con faringitis/tonsilitis es 12 mg/kg una vez al día por 5 días. (Ver tabla abajo.)


Instrucciones de reconstitución para ZITROMAX Polvo para Suspensión Oral, frascos de 300, 600, 900, 1200 mg. La tabla abajo indica el volumen de agua a ser usado para la reconstitución:


Agitar bien antes de cada uso. Frascos de mayor capacidad proporcionan espacio para agitación. Manténgalos herméticamente cerrados.
Contraindicaciones
ZITROMAX está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad a azitromicina, eritromicina, cualquier antibiótico macrólido o ketólido. Zitromax está contraindicado en pacientes con antecedentes de ictericia colestásica/disfunción hepática asociada con el uso previo de la azitromicina.
Reacciones adversas
En estudios clínicos, muchos de los efectos colaterales reportados fueron leves a moderados en severidad y fueron reversibles en la discontinuación de la droga. Potencialmente efectos colaterales serios de angioedema e ictericia colestática fueron reportados raramente. Aproximadamente 0.7% de los pacientes (pacientes adultos y pediátricos) de estudios clínicos de dosis múltiples de 5-días discontinuaron la terapia de ZITROMAX (azitromicina) debido a los efectos colaterales relacionados al tratamiento. En adultos que recibían 500 mg/día por 3 días, la tasa de discontinuación debido a los efectos colaterales relacionados al tratamiento fue de 0.6%. En estudios clínicos en pacientes pediátricos que recibían 30 mg/kg, tanto como una dosis única o sobre 3 días, la discontinuación de los estudios debido a efectos colaterales relacionados al tratamiento fue de aproximadamente 1%. (Ver Dosificación.) Muchos de los efectos colaterales que llevaron a la discontinuación fueron relacionados al tracto gastrointestinal, ejemplo, náusea, vomito, diarrea, ó dolor abdominal. (Ver Estudios clinicos en pacientes pediátricos). Clínico: Adultos: Regímenes de dosis múltiples: Globalmente, los efectos colaterales relacionados al tratamiento más comunes en pacientes adultos recibiendo regímenes de dosis múltiples de ZITROMAX fueron relacionados al sistema gastrointestinal con heces sueltas/diarrea (4-5%), náusea (3%) y dolor abdominal (2-3%) que son los más frecuentemente reportados. Ningún otro efecto colateral relacionado al tratamiento ocurrió en pacientes en los regímenes de dosis múltiples de ZITROMAX con una frecuencia mayor que 1%. Los efectos colaterales que ocurrieron con una frecuencia de 1% o menor incluyeron lo siguiente: Cardiovascular: Palpitaciones, dolor torácico. Gastrointestinal: Dispepsia, flatulencia, vómitos, melena e ictericia colestática. Genitourinario: Monilia, vaginitis y nefritis. Sistema Nervioso: Mareos, cefalea, vértigo y somnolencia. General: Fatiga. Alérgico: Sarpullido, prurito, fotosensibilidad y angioedema. Régimen de dosis única de 1-gramo: Generalmente, los efectos colaterales más comunes en pacientes recibiendo un régimen de dosis única de 1 gramo de ZITROMAX fueron relacionados al sistema gastrointestinal y fueron más frecuentemente reportados que en pacientes recibiendo un régimen de dosis-múltiple. Los efectos colaterales que ocurrieron en pacientes en el régimen de dosis única de un gramo de ZITROMAX con una frecuencia de 1% o mayor incluyó heces sueltas/diarrea (7%), náusea (5%), dolor abdominal (5%), vómitos (2%), dispepsia (1%) y vaginitis (1%). Régimen de dosis única de 2-gramos: Generalmente, los efectos colaterales más comunes en pacientes recibiendo un régimen de dosis única de 2 gramos de ZITROMAX fueron relacionados al sistema gastrointestinal. Los efectos colaterales que ocurrieron en pacientes en éste estudio con una frecuencia de 1% o mayor incluyó nausea (18%), heces sueltas/diarrea (14%), vómito (7%), dolor abdominal (7%), vaginitis (2%), dispepsia (1%) y mareos (1%). La mayoría de estas dolencias fueron leves en naturaleza. Pacientes Pediátricos: Régimen de dosis Única y Múltiple: Los tipos de efectos colaterales en pacientes pediátricos fueron comparables a aquellos vistos en adultos, con tasas de incidencia diferentes para los regímenes de dosis recomendadas en pacientes pediátricos. Otitis Media Agúda: Para el régimen de dosis total recomendada de 30 mg/kg, los efectos colaterales más frecuentes (≥1%) atribuídos al tratamiento fueron diarrea, dolor abdominal, vómito, náusea y sarpullido. (Ver Dosificación y Estudios clinicos en pacientes pediátricos). La incidencia, basada en el régimen de dosis, es descrita en la tabla siguiente:


Neumonía Adquirida en la Comunidad: Para el régimen de dosis recomendado de 10 mg/kg en el Día 1 seguido por 5 mg/kg en los Días 2-5, los efectos colaterales más frecuentes atribuidos al tratamiento fueron diarrea/heces sueltas, dolor abdominal, vómito, náusea y sarpullido. La incidencia es descrita en la tabla siguiente:


Faringitis/tonsilitis: Para el régimen de dosis recomendado de 12 mg/kg en los Días 1-5, los efectos colaterales más frecuentes atribuidos al tratamiento fueron diarrea, vómito, dolor abdominal, náusea y cefalea. La incidencia es descrita en la tabla siguiente:


Con ninguno de los regímenes de tratamiento, ningún otro efecto colateral relacionado al tratamiento ocurrió en pacientes pediátricos tratados con ZITROMAX con una frecuencia mayor que 1%. Los efectos colaterales que ocurrieron con una frecuencia de 1% ó menos incluyeron lo siguiente: Cardiovascular: Dolor torácico. Gastrointestinal: Dispepsia, estreñimiento, anorexia, enteritis, flatulencia, gastritis, ictericia, heces sueltas y moniliasis oral. Hematológico y Linfático: Anemia y leucopenia. Sistema Nervioso: Cefalea (dosis de otitis media), hiperquinesia, mareos, agitación, nerviosismo e insomnio. General: Fiebre, edema facial, fatiga, infección fúngica, malestar y dolor. Alérgica: Sarpullido y reacción alérgica. Respiratoria: Tos incrementada, faringitis, efusión pleural y rinitis. Piel y Anexos: Eczema, dermatitis fúngica, prurito, sudoración, urticaria y sarpullido vesiculobuloso. Sentidos Especiales: Conjuntivitis. Experiencia Post-Comercialización: Eventos adversos reportados con azitromicina durante el periodo post-comercialización en pacientes adultos y/o pediátricos para lo cual una relación causal no puede ser establecida incluye: Alérgica: Artralgia, edema, urticaria y angioedema. Cardiovascular: Arritmias incluyendo taquicardia ventricular e hipotensión. Ha habido raros reportes de prolongación QT y torsades de pointes. Gastrointestinal: Anorexia, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, vómito/diarrea raramente resultando en deshidratación, colitis pseudomembranosa, pancreatitis, candidiasis oral, estenosis pilórica y raros reportes de descoloración de la lengua. General: Astenia, parestesia, fatiga, malestar y anafilaxia (raramente fatal). Genitourinario: Nefritis intersticial y falla renal aguda y vaginitis. Hematopoyético: Trombocitopenia. Hígado/Biliar: Las reacciones adversas relacionadas con la disfunción hepática se han reportado en la experiencia post-comercialización con azitromicina. (Ver Advertencias, hepatotoxicidad). Sistema Nervioso: Convulsiones, mareos/vértigo, cefalea, somnolencia, hiperactividad, nerviosismo, Agitación y síncope. Psiquiátrico: Reacción agresiva y ansiedad. Piel/Anexos: Prurito, raramente serias reacciones en la piel incluyendo eritema multiforme, Síndrome de Stevens Johnson y necrolisis epidérmica tóxica. Sentidos Especiales: Alteración auditiva incluyendo pérdida auditiva, sordera y/o tinnitus y reportes de perversión del sabor/olor y/o pérdida. Anormalidades de Laboratorio: Adultos: Anormalidades clínicamente significantes (independiente de la relación con la droga) ocurridos durante los estudios clínicos fueron reportadas como sigue: con una incidencia de mayor que el 1%: hemoglobina disminuida, hematocrito, linfocitos, neutrófilos y glucosa en sangre; fosfoquinasa creatina sérica elevada, potasio, ALT, GGT, AST, BUN, creatinina, glucosa en sangre, recuento de plaquetas, linfocitos, neutrófilos y eosinófilos; con una incidencia de menos que el 1%: leucopenia, neutropenia, sodio disminuido, potasio, recuento de plaquetas, monocitos elevados, basófilos, bicarbonato, fosfatasa alcalina sérica, bilirrubina, LDH y fosfato. La mayoría de sujetos con creatinina sérica elevada también tuvieron valores anormales al estado basal. Cuando fue proporcionado seguimiento, los cambios en las pruebas de laboratorio parecieron ser reversibles. En estudios clínicos de dosis múltiples que involucraron más de 5000 pacientes, cuatro pacientes discontinuaron la terapia debido a anormalidades de la enzima hepática relacionada al tratamiento y uno debido a una anormalidad en la función renal. Pacientes Pediátricos: Regímenes de Uno, Tres y Cinco Días: Datos de laboratorio recolectados de estudios clínicos comparativos empleando dos regímenes de 3-días (30 mg/kg ó 60 mg/kg en dosis divididas en 3 días), ó dos regímenes de 5-días (30 mg/kg ó 60 mg/kg en dosis divididas en 5 días) fueron similares para regímenes de azitromicina y todos los comparadores combinados, con más anormalidades de laboratorio clínicamente significantes ocurriendo en incidencias de 1-5%. Los datos de laboratorio para pacientes recibiendo 30 mg/kg como dosis única fueron recolectados en un solo centro de estudios. En éste estudio, un recuento de neutrófilos absoluto entre 500-1500 cels/mm3 fue observado en 10/64 pacientes recibiendo 30 mg/kg como dosis única, 9/62 pacientes recibiendo 30 mg/kg dado en 3 días, y 8/63 pacientes comparadores. Ningún paciente tuvo un recuento de neutrófilos absoluto < 500 cels/mm3. (Ver Dosificación). En estudios clínicos de dosis múltiples que involucran a aproximadamente 4700 pacientes pediátricos, ningún paciente discontinuó la terapia debido a anormalidades de laboratorio relacionadas al tratamiento.
Precauciones
General: Porque la azitromicina es principalmente eliminada por vía hepática, debe tenerse precaución cuando la azitromicina es administrada a pacientes con deterioro en la función hepática. Debido a los datos limitados en individuos con GFR < 10 mL/min, se debe tener precaución cuando se prescribe azitromicina a estos pacientes. (Ver Farmacología - Poblaciones Especiales - Insuficiencia Renal). Se ha informado exacerbación de los síntomas de miastenia gravis y nuevo inicio de síndrome miasténico en pacientes recibiendo terapia con azitromicina. Prescribir ZITROMAX (azitromicina) en la ausencia de una infección bacteriana probada o fuertemente sospechada o una indicación profiláctica, es improbable que proporcione beneficio al paciente y aumenta el riesgo de desarrollar una bacteria resistente a la droga.
Advertencias
Hipersensibilidad: Reacciones alérgicas severa, incluyendo angioedema, anafilaxia, y reacciones dermatológicas incluyendo Síndrome de Stevens Johnson y necrólisis epidérmica tóxica se han reportado raramente en pacientes en terapia con azitromicina. No obstante raro, se han reportado muertes. (Ver Contraindicaciones.) A pesar del tratamiento sintomático inicialmente exitoso de los síntomas alérgicos, cuando se descontinuó la terapia sintomática, los síntomas alérgicos reaparecieron pronto a partir de entonces en algunos pacientes sin exposición adicional a azitromicina. Estos pacientes necesitaron periodos prolongados de observación y tratamiento sintomático. La relación de estos episodios a la vida media tisular larga de azitromicina y exposición prolongada subsecuente al antígeno se desconoce en este momento. Si ocurre una reacción alérgica, la droga debe ser descontinuada y debe instituirse una terapia apropiada. Los médicos deben estar conscientes de que puede ocurrir reaparición de síntomas alérgicos cuando la terapia sintomática es descontinuada. Hepatotoxicidad: Función anormal del hígado, hepatitis, ictericia colestásica, necrosis hepática, insuficiencia hepática y se ha informado, algunos de los cuales han dado como resultado la muerte. Descontinuar la azitromicina inmediatamente si se presentan signos y síntomas de la hepatitis. Tratamiento de neumonía: En el tratamiento de neumonía, la azitromicina ha mostrado que solo es segura y efectiva en el tratamiento de neumonía adquirida en la comunidad debida a Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenza, Mycoplasma pneumoniae o Streptococcus pneumoniae en pacientes apropiados para terapia oral. Azitromicina no debe ser usada en pacientes con neumonía que se juzgue que no son apropiados para recibir terapia oral debido a enfermedad moderada a severa o factores de riesgo tales como cualquiera de los siguiente: pacientes con fibrosis quística, pacientes con infecciones nosocomialmente adquiridas, pacientes con bacteremia conocida o sospechada, pacientes que requieren hospitalización, pacientes ancianos o debilitados, o pacientes con problemas de salud subyacentes significativos que pueden comprometer su habilidad para responder a la enfermedad (incluyendo inmunodeficiencia o asplenia funcional). Diarrea asociada a Clostridium difficile: Diarrea asociada a Clostridium difficile (CDAD) ha sido reportada con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo ZITROMAX, y puede fluctuar en severidad desde diarrea leve a colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del color llevando a una sobre crecimiento de C. difficile. C. difficile produce toxinas A y B lo cual contribuye al desarrollo de CDAD. Cepas de C. difficile productoras de hipertoxina causan el aumento de morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía. CDAD debe ser considerado en todos los pacientes que presentan diarrea después del uso de antibiótico. Es necesaria una cuidadosa historia médica debido a que se ha reportado que CDAD ocurre más de dos meses después de la administración de agentes antibacterianos Si se sospecha o confirma CDAD, puede ser necesario descontinuar el tratamiento antibiótico en curso, no dirigido contra C. difficile. Se deberá instituir administración apropiada de fluidos y electrolitos, suplementación proteica, tratamiento antibiótico de C. difficile, y evaluación quirúrgica, como sea clínicamente indicado. Prolongación del QT: Se ha observado repolarización cardiaca e intervalo QT prolongados, que confieren un riesgo de desarrollar arritmia cardiaca y torsade de pointes, en el tratamiento con macrólidos como la azitromicina. Se han reportado espontáneamente casos de torsades de pointes durante la vigilancia postcomercialización en pacientes tratados con azitromicina. Los proveedores de salud deben considerar el riesgo de la prolongación del intervalo QT, que puede ser fatal, cuando sopesan los riesgos y beneficios de la azitromicina para los grupos de riesgo que incluyen: pacientes con prolongación conocida del intervalo QT, con antecedentes de torsades de pointes, con síndrome de QT largo congénito, con bradiarritmias o con insuficiencia cardiaca descompensada pacientes que utilizan medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT pacientes con afecciones proarrítmicas existentes, como hipocalemia o hipomagnesemia no corregida, bradicardia clínicamente significativa, y en pacientes que reciben agentes antiarrítmicos clase IA (quinidina, procainamida) o Clase III (dofetilida, aminodarona, sotalol). Los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles a los efectos sobre el intervalo QT asociados al medicamento.
Interacciones
La co-administración de nelfinavir en estado estable con una dosis oral única de azitromicina dio como resultado un incremento de la concentración de azitromicina en suero. Aunque no se recomienda un ajuste de dosis de azitromicina cuando se administra en combinación con nelfinavir, se justifica un monitoreo estrecho por efectos colaterales de azitromicina, tales como anormalidades enzimáticas del hígado y deterioro de la audición. (Ver Reacciones adversas). Aunque, en un estudio de 22 hombres sanos, un ciclo de 5 días de azitromicina no afectó el tiempo de protrombina de una dosis de warfarina administrada subsecuentemente, los reportes espontáneos postcomercialización sugieren que la administración concomitante de azitromicina puede potenciar los efectos de anticoagulantes orales. Los tiempos de protrombina deben ser monitoreados cuidadosamente mientras los pacientes están recibiendo azitromicina y anticoagulantes concomitantes. Se realizaron estudios de interacción de droga con azitromicina y otras drogas probables de ser co-administradas. (Ver Farmacología - Interacciónes Droga-Droga.) Cuando se usa en dosis terapéuticas, la azitromicina tuvo un efecto sobre la farmacocinética de atorvastatina, carbamazepina, cetirizina, didanosina, efavirens, fluconazol, indinavir, midazolam, rifabutin, sildenafil, teofilina (intravenosa y oral), triazolam, trimetoprim/sulfametoxazol o zidovudina. La co-administración con efavirenz, o fluconazol tuvo un efecto modesto en la farmacocinética de azitromicina. No se recomienda ajuste de dosis de ninguna de las drogas cuando azitromicina es co-administrada con cualquiera de los agentes mencionados. Las interacciones con las drogas listadas líneas abajo no se han reportado en estudios clínicos con azitromicina, no obstante, no se han realizado estudios de interacción de droga específica para evaluar el potencial de interacción droga-droga. Sin embargo, han sido observadas con productos macrólidos. Hasta que se desarrolle información adicional referente a las interacciones de droga cuando azitromicina y estas drogas son usadas concomitantemente, se aconseja un monitoreo cuidadoso de los pacientes: Digoxina: concentraciones de digoxina elevadas. Ergotamina o dihidroergotamina: toxicidad ergot aguda caracterizada por vasoespasmo periférico severo y disestesia. Concentraciones de terfenadina, ciclosporina, hexobarbital y fenitoina. Interacciones de Ensayos de Laboratorio: No hay informes de interacciones de ensayos de laboratorio. Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad: No se han realizado estudios de largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico. La azitromicina no ha mostrado potencial mutagénico en pruebas de laboratorio estándar: ensayo de linfoma de ratón, ensayo clastogénico de linfocito humano, y ensayo clastogénico de medula ósea de ratón. No se encontró evidencia de deterioro de fertilidad debido a azitromicina. Embarazo: Efectos Teratogénicos. Embarazo Categoría B: Estudios de reproducción han sido realizados en ratas y ratones en dosis hasta concentraciones moderadas de dosis maternalmente tóxicas (es decir, 200 mg/kg/día). Estas dosis, basadas en una base de mg/m2, son estimadas a ser 4 y 2 veces, respectivamente, la dosis diaria humana de 500 mg. En los estudios con animales, ninguna evidencia de daño al feto debido a azitromicina fue encontrada. No hay sin embargo, ningún estudio adecuado ni bien controlado en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos de respuesta humana, la azitromicina debe ser usada durante el embarazo sólo si es claramente necesario. Madres Lactantes: Es conocido que azitromicina es excretada en la leche humana. Debido a que muchas drogas son excretadas en la leche humana, debe tomarse precauciones cuando azitromicina sea administrada a madres que estén dando de lactar. Uso Pediátrico: (Ver Farmacología, Indicaciones y Uso, y Dosificación). Otitis Aguda Media (régimen de dosis total: 30 mg/kg, ver Dosificación): La seguridad y efectividad en el tratamiento de pacientes pediátricos con otitis media por debajo de los 6 meses de edad no han sido establecidos. Sinusitis Bacterial Agúda (régimen de dosis: 10 mg/kg en los Días 1-3): La seguridad y efectividad en el tratamiento de pacientes pediátricos con sinusitis bacterial agúda por debajo de los 6 meses de edad no han sido establecidos. El uso de Zitromax para el tratamiento de sinusitis bacterial agúda en pacientes pediátricos (6 meses de edad o mayores) es respaldado por estudios adecuados y bien controlados en adultos, similar patofisiología de sinusitis agúda en pacientes adultos y pediátricos, y estudios de otitis media agúda en pacientes pediátricos. Neumonía Adquirida en la Comunidad (régimen de dosis: 10 mg/kg en el Día 1 seguido por 5 mg/kg en los Días 2-5): Seguridad y efectividad en el tratamiento de pacientes pediátricos con neumonía adquirida en la comunidad bajo los 6 meses de edad no han sido establecidas. La seguridad y efectividad para neumonía debido a Chlamydophila pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae fueron documentadas en estudios clínicos pediátricos. La seguridad y efectividad para neumonía debido a Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae no fueron documentadas bacteriológicamente en los estudios clínicos pediátricos debido a la dificultad en obtener especímenes. El uso de azitromicina para estos dos microorganismos es respaldado, sin embargo, mediante evidencia de estudios adecuados y bien controlados en adultos. Faringitis/Tonsilitis (régimen de dosis: 12 mg/kg en los Días 1-5): La seguridad y efectividad en el tratamiento de pacientes pediátricos con faringitis/tonsilitis bajo los 2 años de edad no han sido establecidas. No han sido conducidos estudios evaluando el uso de tiempos repetidos de terapia. (Ver Farmacología y Toxicología animal). Uso Geriátrico: Los parámetros farmacocinéticos en voluntarios mayores (65-85 años de edad) fueron similares a aquellos en voluntarios más jóvenes (18-40 años de edad) para el régimen terapéutico de 5-días. Ajustes de dosis no parecen ser necesarios para pac

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