ZALDIAR - Farmacología

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Tramadol, combinaciones. Código ATC: N02A X 52. Analgésicos: Tramadol es un analgésico opioide que actúa en el sistema nervioso central. Tramadol es un agonista puro no selectivo de los receptores opioides m, d y k con una mayor afinidad por los receptores m. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y el aumento de la liberación de serotonina. Tramadol tiene un efecto antitusivo. A diferencia de la morfina, un amplio rango de dosis analgésicas de tramadol no tiene efecto depresor respiratorio. De forma similar, no se modifica la motilidad gastrointestinal. Los efectos cardiovasculares son generalmente leves. Se considera que la potencia del tramadol es de un décimo a un sexto la de la morfina. Se desconoce el mecanismo preciso de las propiedades analgésicas del paracetamol y es posible que involucre efectos centrales y periféricos. ZALDIAR se posiciona como un analgésico de peldaño II en la escalera del tratamiento del dolor de la OMS y se debe utilizar como corresponde por parte del médico. Propiedades farmacocinéticas: Tramadol es administrado en forma racémica y las formas [-] y [+] del tramadol y su metabolito M1 se detectan en la sangre. Aunque el tramadol se absorbe rápidamente después de su administración, su absorción es más lenta (y su vida media mayor) que la del paracetamol. Después de una única administración vía oral de un comprimido recubierto de tramadol/paracetamol (37.5 mg/325 mg), las concentraciones plasmáticas pico de 64.3/55.5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 4.2 mg/ml (paracetamol) se alcanzan después de 1.8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 0.9 h (paracetamol) respectivamente. Las vidas medias de eliminación promedio t1/2 son 5.1/4.7 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 2.5 h (paracetamol). Durante estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos no se observó ningún cambio clínico significativo en los parámetros cinéticos de cada ingrediente activo después de la administración única y repetida vía oral de ZALDIAR, en comparación con los parámetros de los ingredientes activos empleados solos. Absorción: El tramadol racémico se absorbe rápida y casi completamente después de su administración vía oral. La biodisponibilidad media absoluta de una dosis única de 100 mg es aproximadamente 75%. Después de la administración repetida, la biodisponibilidad aumenta y alcanza alrededor del 90%. Después de la administración de ZALDIAR la absorción vía oral de paracetamol es rápida y casi completa y ocurre principalmente en el intestino delgado. Las concentraciones plasmáticas pico de paracetamol se alcanzan en una hora y no son modificadas por la administración concomitante de tramadol. La administración vía oral de ZALDIAR con alimentos no tiene un efecto significativo en la concentración plasmática pico o en el grado de absorción ya sea de tramadol o de paracetamol de manera que ZALDIAR puede tomarse independientemente de las horas de comida. Distribución: Tramadol tiene una elevada afinidad tisular (Vd,b=203 ± 40 l). El enlace a proteínas plasmáticas es de alrededor del 20%. Paracetamol parece que se distribuye ampliamente a lo largo de la mayoría de los tejidos del cuerpo excepto el graso. Su volumen de distribución aparente es aproximadamente 0.9 l/kg. Una relativa pequeña porción (~20%) de paracetamol se une a proteínas plasmáticas. Metabolismo: Tramadol es ampliamente metabolizado después de su administración vía oral. Cerca del 30% de la dosis es excretado en la orina como medicamento no modificado, mientras que el 60% de la dosis es excretado como metabolitos. Tramadol es metabolizado a través de la O-desmetilación (catalizado por la enzima CYP2D6) al metabolito M1, y mediante la N-desmetilación (catalizado por CYP3A) al metabolito M2. Posteriormente M1 es metabolizado a través de N-desmetilación y mediante conjugación con ácido glucurónico. La vida media de eliminación en plasma de M1 es 7 horas. El metabolito M1 tiene propiedades analgésicas y es más potente que el fármaco original. Las concentraciones plasmáticas de M1 son varias veces menores que las de tramadol y es poco probable que la contribución al efecto clínico cambie con la dosificación múltiple. Paracetamol es metabolizado principalmente en el hígado a través de dos rutas hepáticas principales: glucuronidación y sulfación. La segunda es una ruta que puede saturarse rápidamente con dosis mayores a las dosis terapéuticas. Una pequeña fracción (menos del 4%) es metabolizada por el citocromo P 450 en un intermedio activo (el N-acetil benzoquinoneimina) al que bajo condiciones normales de uso, se le elimina su toxicidad mediante glutatión reducido y se excreta en la orina después de la conjugación con cisteína y ácido mercaptúrico. Sin embargo, durante una fuerte sobredosis, se eleva la cantidad de este metabolito. Eliminación: Tramadol y sus metabolitos se eliminan principalmente por los riñones. La vida media de paracetamol es aproximadamente 2 a 3 horas en adultos. Es más breve en los niños y ligeramente mayor en los recién nacidos y en pacientes cirróticos. Paracetamol es eliminado principalmente por la formación dosis dependiente de derivados glucuro y sulfo conjugados. Menos del 9% de paracetamol es excretado sin modificar en la orina. En insuficiencia renal, la vida media de ambos compuestos se prolonga. Datos preclínicos de seguridad: No se ha realizado ningún estudio preclínico con la combinación fija (tramadol y paracetamol) para evaluar sus efectos carcinogénicos o mutagénicos o sus efectos en la fertilidad. No se ha observado ningún efecto teratogénico que pueda ser atribuido al medicamento en la progenie de ratas tratadas por vía oral con la combinación de tramadol/paracetamol. La combinación de tramadol/paracetamol ha mostrado ser embriotóxica y fetotóxica en ratas a una dosis tóxica para la madre (50/434 mg/kg de tramadol/paracetamol), i.e. 8.3 veces la dosis máxima terapéutica en humanos. No se ha observado ningún efecto teratogénico en esta dosis. La toxicidad embrionaria y fetal resulta en una disminución en el peso del feto y en un incremento en las costillas supernumerarias. Dosis menores que ocasionan efectos tóxicos menos severos a la madre (10/87 y 25/217 mg/kg de tramadol/paracetamol) no resultaron en efectos tóxicos en el embrión o en el feto. Los resultados de pruebas estándar de mutagenicidad no revelaron un riesgo potencial genotóxico para el tramadol en humanos. Los resultados de pruebas de carcinogenicidad no sugieren un riesgo potencial del tramadol para los humanos. Estudios de tramadol en animales revelaron, a dosis muy elevadas, efectos en el desarrollo de órganos, osificación y mortalidad neonatal, asociado con toxicidad en la madre. La fertilidad, el rendimiento reproductivo y el desarrollo de las crías no se vieron afectados. Tramadol atraviesa la placenta. No se observó ningún efecto en la fertilidad después de la administración vía oral de tramadol en dosis de hasta 50 mg/kg en la rata macho y 75 mg/kg en la rata hembra. Investigaciones más extensas no mostraron evidencia de algún riesgo genotóxico relevante de paracetamol en dosis terapéuticas (i.e. no tóxicas). Estudios a largo plazo en ratas y ratones no produjeron ninguna evidencia de efectos tumorigénicos relevantes en dosificaciones no hepatotóxicas de paracetamol. Estudios con animales y una amplia experiencia con humanos a la fecha no arrojan ninguna evidencia de toxicidad reproductiva.