Prospecto XARELTO

Composición
Cada comprimido recubierto contiene: 10 mg de Rivaroxabán. Excipientes: Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina Croscarmelosa sódica Lactosa monohidrato Hipromelosa Laurilsulfato de sodio Estearato de magnesio. Cubierta pelicular: Macrogol 3350. Hipromelosa. Dióxido de titanio (E171). Oxido de hierro rojo (E172). Cada comprimido recubierto con película contiene 27,9 mg de lactosa monohidrato, ver sección Advertencias. Forma farmacéutica: Comprimido recubierto con película (comprimido). Comprimidos de color rojo claro, redondos, biconvexo, con la cruz de BAYER en una cara, y "10" y un triángulo en la otra cara.
Farmacología
Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antitrombóticos, código ATC: B01AX06. Mecanismo de acción: Rivaroxabán es un inhibidor directo del factor Xa, altamente selectivo, con biodisponibilidad oral. La inhibición del factor Xa interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de la coagulación de la sangre, inhibiendo tanto la formación de trombina como la formación de trombos. Rivaroxabán no inhibe la trombina (factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas. Efectos farmacodinámicos: En los seres humanos se ha observado una inhibición de la actividad del factor Xa dependiente de la dosis. Rivaroxabán modifica el tiempo de protrombina (TP) de forma dosis-dependiente, con una correlación estrecha con las concentraciones plasmáticas (el valor de r es igual a 0,98), si se emplea Neoplastin para el análisis. Otros reactivos proporcionarían unos resultados diferentes. La lectura del TP debe hacerse en segundos, porque el INR (razón internacional normalizada) sólo se ha calibrado y validado en el caso de los cumarínicos y no puede utilizarse con ningún otro anticoagulante. En los pacientes sometidos a una intervención de cirugía ortopédica mayor, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin), de 2 a 4 horas después de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo), variaron entre 13 y 25 seg (valores basales antes de la intervención 12 a 15 seg.). El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el HepTest también están prolongados de forma dosis-dependiente; sin embargo, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico del rivaroxabán. La actividad anti-factor Xa también está afectada por rivaroxabán; no obstante, no se dispone de un patrón para la calibración. En la práctica clínica, no es necesario monitorizar los parámetros de la coagulación durante el tratamiento con rivaroxabán. Eficacia clínica y seguridad: El programa clínico de rivaroxabán se diseñó para demostrar su eficacia en la prevención de los eventos del tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda proximal y distal (TVP), y embolia pulmonar (EP), en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores. En ensayos clínicos de fase III, controlados y aleatorizados, el programa RECORD estudió a más de 9.500 pacientes (7.050 con cirugía de reemplazo total de cadera y 2.531 con reemplazo total de rodilla). El tratamiento con rivaroxabán, a una dosis de 10 mg una vez al día, iniciado no antes de 6 horas después de la intervención quirúrgica, se comparó con enoxaparina, a una dosis de 40 mg una vez al día, administrada 12 horas antes de la intervención. En los tres ensayos clínicos de fase III (ver tabla 2), rivaroxabán redujo significativamente la tasa de tromboembolismo venoso total (cualquier TVP detectada mediante flebografía o sintomática, EP no mortal y muerte) y la tasa de TEV (TVP, EP no mortal y muerte relacionada con TEV), es decir, las variables principales y secundarias mayores preespecificadas en la valoración de la eficacia. Además, en los tres ensayos clínicos, la tasa de TEV sintomático (TVP sintomática, EP no mortal, muerte relacionada con TEV) fue más baja en los pacientes tratados con rivaroxabán, en comparación con los pacientes tratados con enoxaparina. La variable principal de seguridad, la hemorragia mayor, mostró tasas comparables en los pacientes tratados con 10 mg de rivaroxabán, en comparación con 40 mg de enoxaparina.


El análisis de los resultados agrupados de los ensayos clínicos de fase III corroboró los datos obtenidos en los estudios individuales en cuanto a la reducción del TEV total, TEV mayor y TEV sintomático con 10 mg de rivaroxabán, una vez al día, en comparación con 40 mg de enoxaparina, una vez al día. Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de estudios con Xarelto en uno o más subgrupos de población pediátrica en el tratamiento de eventos tromboembólicos. La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Xarelto en todos los subgrupos de población pediátrica en la prevención de eventos tromboembólicos. Ver sección Dosificación para información sobre uso pediátrico. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: La biodisponibilidad absoluta de rivaroxabán es elevada (80% - 100%) para la dosis de 10 mg. Rivaroxabán se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmax) de 2 a 4 horas después de tomar el comprimido. La ingesta de alimentos con rivaroxabán (a la dosis de 10 mg) no afecta al AUC ni a la Cmax. La dosis de 10 mg de rivaroxabán puede tomarse con o sin alimentos. Rivaroxabán presenta una farmacocinética lineal hasta, aproximadamente, 15 mg administrados una vez al día. A dosis más altas, rivaroxabán muestra una absorción disminuida, con una reducción de la biodisponibilidad y de la tasa de absorción dosis-dependiente. Este efecto es más marcado en ayunas que después de la ingesta de alimentos. La variabilidad de la farmacocinética de rivaroxabán es moderada; con una variabilidad interindividual (CV %) entre el 30 y el 40%, excepto el día de la intervención quirúrgica y el siguiente día, cuando la variabilidad de la exposición es alta (70%). Distribución: La unión a las proteínas plasmáticas humanas es alta, del 92% al 95%, aproximadamente, y la albúmina sérica es el principal componente de unión. El volumen de distribución es moderado, con un Vss de aproximadamente 50 litros. Metabolismo y eliminación: De la dosis administrada de rivaroxabán, se metaboliza aproximadamente 2/3; después, la mitad se elimina por la vía renal y la otra mitad se elimina por la vía fecal. El 1/3 restante de la dosis administrada sufre excreción renal directa como principio activo no modificado a través de la orina, principalmente mediante secreción renal activa. Rivaroxabán es metabolizado mediante el CYP3A4, el CYP2J2 y mecanismos independientes del CYP. Las principales vías de biotransformación son la degradación oxidativa de la porción de morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amida. Según investigaciones in vitro, rivaroxabán es un sustrato de las proteínas transportadoras P-gp (glucoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama). Rivaroxabán en forma inalterada es el compuesto más importante en plasma humano, y no hay presencia de metabolitos mayores o metabolitos activos circulantes. Con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 10 l/h, rivaroxabán puede clasificarse como un fármaco de bajo aclaramiento. Después de la administración por vía intravenosa de una dosis de 1 mg, la semivida de eliminación es de aproximadamente 4,5 horas. Después de la administración por vía oral de una dosis de 10 mg, la eliminación se ve limitada por la tasa de absorción, con semividas de eliminación medias entre 7 y 11 horas. Poblaciones especiales: Sexo: No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas entre pacientes hombres y mujeres. Pacientes de edad avanzada: Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas mayores que los pacientes más jóvenes, con unos valores medios del AUC que fueron aproximadamente 1,5 veces superiores, principalmente debido a la disminución (aparente) del aclaramiento renal y total. No es necesario un ajuste de la dosis. Peso corporal: Los valores extremos en el peso corporal ( < 50 kg o > 120 kg) tuvieron poco efecto en las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (menos del 25%). No es necesario un ajuste de la dosis. Origen étnico: No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre los pacientes de raza caucásica, afroamericana, hispana, japonesa o china, en cuanto a las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas. Insuficiencia hepática: Los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A), sólo presentaron cambios menores en la farmacocinética de rivaroxabán (aumento medio del AUC de rivaroxabán de 1,2 veces), lo que fue casi comparable al grupo control de voluntarios sanos. En pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el AUC media de rivaroxabán estaba aumentada significativamente en 2,3 veces, en comparación con voluntarios sanos. El AUC parcial aumentó 2,6 veces. Estos pacientes también mostraron una disminución de la eliminación renal de rivaroxabán, similar a los pacientes con insuficiencia renal moderada. No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. La inhibición de la actividad del factor Xa se incrementó en un factor de 2,6 en pacientes con insuficiencia hepática moderada, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP se incrementó en un factor de 2,1. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada fueron más sensibles a rivaroxabán, lo que produjo una relación farmacocinética / farmacodinámica más pronunciada entre la concentración y el TP. Xarelto está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo clínicamente relevante de hemorragia. Xarelto puede utilizarse con precaución en pacientes cirróticos con disfunción hepática moderada (Child Pugh B) si no está asociada a coagulopatía (ver secciones Contraidicaciones y Advertencias) Insuficiencia renal: Se observó un aumento de la exposición de rivaroxabán, correlacionado con la disminución de la función renal, evaluada mediante las determinaciones del aclaramiento de creatinina. En personas con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 80 a 50 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (AUC) aumentaron 1,4, 1,5 y 1,6 veces, respectivamente. Los aumentos correspondientes de los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados. En personas con insuficiencia renal leve, insuficiencia renal moderada e insuficiencia renal grave, la inhibición total de la actividad del factor Xa aumentó en un factor de 1,5, 1,9 y 2,0 respectivamente, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP aumentó, respectivamente, en factores de 1,3, 2,2 y 2,4. No hay datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min. Debido a la elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxabán sea dializable. No se recomienda el uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min. Xarelto debe utilizarse con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min (ver sección Advertencias). Relación farmacocinética / farmacodinámica: Se ha evaluado la relación farmacocinética / farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración plasmática de rivaroxabán y varios criterios de valoración farmacodinámicos (inhibición del factor Xa, tiempo de protrombina (TP), TTPa, Heptest) después de la administración de una amplia rango de dosis (de 5 a 30 mg dos veces al día). La administración una vez al día de 10 mg de rivaroxabán produce una Cmax en estado de equilibrio de aproximadamente 125 mg/l. Esta relación entre la concentración de rivaroxabán y la actividad del factor Xa se describió de manera óptima por un modelo Emax. En el caso del TP, por lo general, el modelo de intersección lineal describió mejor los datos. Dependiendo de los diferentes reactivos usados en el TP, la pendiente difirió considerablemente. Cuando se usó Neoplastin PT, el TP inicial fue de aproximadamente 13 seg., y la pendiente fue de aproximadamente 3 a 4 seg/(100 mg/l). Los resultados de los análisis de la relación PK/PD en la fase II fueron congruentes con los datos establecidos en sujetos sanos. En pacientes, los valores iniciales del factor Xa y del TP se vieron afectados por la intervención quirúrgica y dieron como resultado una diferencia en la pendiente de concentración-TP entre el día después de la intervención y el estado de equilibrio. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad con una dosis única, fototoxicidad y genotoxicidad. Los efectos observados en los estudios con dosis repetidas se debieron principalmente a la actividad farmacodinámica incrementada de rivaroxabán. En ratas, se observó un aumento de las concentraciones plasmáticas de IgG e IgA, a niveles de exposición clínicamente relevantes. No se observó ningún efecto sobre la fertilidad en ratas macho y hembra. Los estudios en animales han demostrado una toxicidad reproductiva relacionada con el modo de acción farmacológico de rivaroxabán (por ejemplo, complicaciones hemorrágicas). A concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes se observó toxicidad embriofetal (pérdida después de la implantación, retraso o progreso de la osificación, varias manchas hepáticas de color claro) y un aumento de la incidencia de malformaciones frecuentes, así como cambios placentarios. En el estudio prenatal y postnatal en ratas, se observó una disminución de la viabilidad de las crías a dosis que fueron tóxicas para las madres.
Indicaciones
Prevención del tromboembolismo venoso en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla.
Dosificación
Posología: La dosis recomendada es de 10 mg de rivaroxabán, tomado una vez al día. La dosis inicial debe tomarse entre 6 y 10 horas después de la intervención quirúrgica, siempre que se haya establecido la hemostasia. La duración del tratamiento depende del riesgo individual del paciente de presentar tromboembolismo venoso, que es determinado por el tipo de cirugía ortopédica. En los pacientes sometidos a cirugía mayor de cadera, se recomienda una duración de tratamiento de 5 semanas. En los pacientes sometidos a cirugía mayor de rodilla, se recomienda una duración de tratamiento de 2 semanas. Si se omite una dosis, el paciente deberá tomar Xarelto inmediatamente y continuar al día siguiente con la toma una vez al día, como antes. Xarelto puede tomarse con o sin alimentos. Insuficiencia renal: No es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min) o insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) (ver sección Propiedades farmacocinéticas.). Los datos clínicos limitados sobre los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, Xarelto debe usarse con precaución en estos pacientes. No se recomienda su uso en los pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min (ver secciones Advertencias y Propiedades farmacocinéticas). Insuficiencia hepática: Xarelto está contraindicado en los pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y a riesgo clínicamente relevante de hemorragia (ver secciones Contraindicaciones y Propiedades farmacocinéticas). Xarelto puede utilizarse con precaución en los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) si no está asociada a coagulopatía (ver secciones Advertencias y Propiedades farmacocinéticas). No es necesario ningún ajuste de dosis en pacientes con otras hepatopatías. Pacientes de edad avanzada: No es necesario ningún ajuste de dosis. Peso corporal: No es necesario ningún ajuste de dosis. Sexo: No es necesario ningún ajuste de dosis. Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en niños de 0 a 18 años. No hay datos disponibles. Por lo tanto, Xarelto no está recomendado para uso en niños menores de 18 años. Forma de administración: Vía oral.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Hemorragia activa, clínicamente significativa. Hepatopatía, asociada a coagulopatía y a riesgo clínicamente relevante de hemorragia (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Embarazo y lactancia (ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia).
Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad: La seguridad de rivaroxabán 10 mg se evaluó en cuatro ensayos clínicos de fase III (RECORD 1 a 4) que incluyeron 6.097 pacientes tratados con rivaroxabán tras ser sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores (reemplazo total de cadera o reemplazo total de rodilla) durante un periodo de hasta 39 días. En total, aproximadamente un 14% de los pacientes tratados presentó reacciones adversas. Se produjeron sangrados o anemia en aproximadamente el 3,3% y 1% de los pacientes, respectivamente. Otras reacciones adversas frecuentes fueron náuseas, aumento de la GGT y un aumento de las transaminasas. Las reacciones adversas deben ser interpretadas dentro del contexto de la cirugía. Resumen tabulado de las reacciones adversas: Las frecuencias de las reacciones adversas notificadas con Xarelto en los ensayos clínicos de fase III en pacientes sometidos a una artroplastia electiva de cadera o rodilla, se resumen en la tabla 1 según la clasificación de órganos y sistemas (convención MedDRA) y según las frecuencias. Las frecuencias se definen como: Frecuentes: ≥ 1/100 a < 1/10. Poco frecuentes: ≥ 1/1.000 a < 1/100. Raras: ≥ 1/10.000 a < 1/1.000. No conocidas: no pueden calcularse a partir de los datos disponibles.


Descripción de las reacciones adversas: Debido a su mecanismo de acción farmacológica, el uso de Xarelto puede asociarse a un incremento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano que puede dar lugar a una anemia posthemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad (incluido un posible desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o la extensión de la hemorragia, la anemia o ambas. El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en ciertos grupos de pacientes, como por ejemplo, en pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante con otros medicamentos que afecten a la hemostasia (ver Riesgo de hemorragia en sección Advertencias). Las complicaciones hemorrágicas pueden presentarse como debilidad, palidez, mareos, cefalea o tumefacción inexplicada, disnea o shock de causa desconocida. En algunos casos, a consecuencia de la anemia, pueden producirse síntomas de isquemia cardíaca, como dolor torácico o angina de pecho. Además, podrían producirse complicaciones conocidas, secundarias a hemorragia, como síndrome compartimental o insuficiencia renal. Por lo tanto, al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado, deberá considerarse la posibilidad de hemorragia.
Advertencias
Riesgo de hemorragia: Varios subgrupos de pacientes, como se explica a continuación, presentan un mayor riesgo de hemorragia. En estos pacientes se debe vigilar cuidadosamente la presencia de signos de complicaciones hemorrágicas después del inicio del tratamiento. Esto puede hacerse mediante exámenes físicos periódicos de los pacientes, una observación estrecha del drenaje de las heridas y determinaciones periódicas de hemoglobina. Cualquier disminución inexplicada de la hemoglobina o de la presión arterial requerirá la búsqueda de una zona de sangrado. Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán podrían estar aumentadas significativamente, lo que conllevaría un aumento del riesgo de hemorragia. No se recomienda su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min. Xarelto debe utilizarse con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min (ver secciones Dosificación y Propiedades farmacocinéticas). Xarelto debe utilizarse con precaución en los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) que reciban concomitantemente otros medicamentos que aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (ver sección Interacciones). Insuficiencia hepática: En pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (clasificada como Child Pugh B), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán pueden estar significativamente aumentadas, lo que puede llevar a un aumento del riesgo de hemorragia. Xarelto está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo de hemorragia clínicamente significativa. Xarelto puede utilizarse con precaución en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) si no está asociada a coagulopatía (ver secciones Dosificación, Contraindicaciones y Propiedades farmacocinéticas). Interacción con otros medicamentos: No se recomienda el uso de Xarelto en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir). Estos principios activos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp; y pueden, por lo tanto, aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta un grado clínicamente relevante, que puede llevar a un aumento del riesgo de hemorragia (ver sección Interacciones). Cabe esperar que el fluconazol tenga un menor efecto sobre la exposición a rivaroxabán y puede administrarse concomitantemente con precaución. Debe tenerse cuidado si los pacientes reciben tratamiento concomitante con medicamentos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), ácido acetilsalicílico, inhibidores de la agregación plaquetaria u otros antitrombóticos. Para los pacientes con riesgo de sufrir una enfermedad gastrointestinal ulcerosa, deberá considerarse un tratamiento profiláctico adecuado (ver sección Interacciones). Otros factores de riesgo hemorrágico: Rivaroxabán, al igual que otros agentes antitrombóticos, deberá emplearse con precaución en pacientes con aumento del riesgo de hemorragia, por ejemplo: Trastornos de la coagulación congénitos o adquiridos. Hipertensión arterial grave y no controlada. Enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa. Úlcera gastrointestinal reciente. Retinopatía vascular. Hemorragia intracraneal o intracerebral reciente. Anomalías vasculares intramedulares o intracerebrales. Cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente. Cirugía de fractura de cadera: No se ha estudiado rivaroxabán en ensayos clínicos en pacientes sometidos a cirugía por fractura de cadera para evaluar la eficacia y seguridad en estos pacientes. Por lo tanto, no se recomienda rivaroxabán en estos pacientes. Anestesia espinal/epidural o punción lumbar: Cuando se aplica anestesia neuraxial (anestesia epidural o espinal) o se realiza una punción lumbar o epidural, los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas tienen riesgo de presentar un hematoma epidural o espinal, que puede causar parálisis a largo plazo o permanente. El riesgo de estos eventos puede estar aumentado por el empleo postoperatorio de catéteres epidurales permanentes o por la administración concomitante de medicamentos que afectan a la hemostasia. El riesgo también puede aumentar por la punción epidural o espinal traumática o repetida. Debe controlarse con frecuencia la presencia de signos y síntomas de deterioro neurológico (p. ej., adormecimiento o debilidad de extremidades inferiores, disfunción intestinal o vesical). Si se observa compromiso neurológico, será necesario un diagnóstico y el tratamiento urgente. Antes de la intervención neuraxial, el médico deberá valorar el beneficio potencial frente al riesgo en los pacientes con tratamiento anticoagulante o que van a recibir medicamentos anticoagulantes para la tromboprofilaxis. Un catéter epidural no deberá retirarse antes de 18 horas después de la última administración de rivaroxabán. La siguiente dosis de rivaroxabán debe administrarse en un plazo no inferior a seis horas después de la retirada del catéter. Si se produce una punción traumática, la administración de rivaroxabán deberá retrasarse 24 horas. Interacción con inductores del CYP3A4: El uso concomitante de rivaroxabán con inductores potentes del CYP3A4 (p. ej. rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan) puede causar una disminución de las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán. Los inductores potentes del CYP3A4 deben administrarse concomitantemente con precaución (ver sección Interacciones). Información acerca de los excipientes: Xarelto contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Interacciones
Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp: La administración concomitante de rivaroxabán con ketoconazol (400 mg una vez al día [od]) o ritonavir (600 mg dos veces al día [bid]) produjo un aumento de 2,6 veces / 2,5 veces del AUC media de rivaroxabán, y un aumento de 1,7 veces / 1,6 veces de la Cmax media de rivaroxabán, con aumentos significativos de los efectos farmacodinámicos, lo que puede llevar a un aumento del riesgo de hemorragia. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Xarelto en los pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos como el ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol o con inhibidores de la proteasa del VIH. Estos principios activos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (ver sección Advertencias). Cabe esperar que el fluconazol tenga un menor efecto sobre la exposición a rivaroxabán por lo que puede administrarse concomitantemente con precaución. Es previsible que las sustancias activas que inhiben intensamente sólo una de las vías de eliminación de rivaroxabán, el CYP3A4 o la P-gp, aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán en un menor grado. La claritromicina (500 mg dos veces al día), por ejemplo, considerada un potente inhibidor del CYP3A4 y un inhibidor débil a moderado de la P-gp, produjo un aumento de 1,5 veces del AUC medio de rivaroxabán y un aumento de 1,4 veces de la Cmax. Este aumento no se considera clínicamente relevante. La eritromicina (500 mg tres veces al día [tid]), que inhibe moderadamente el CYP3A4 y la P-gp, produjo un aumento de 1,3 veces de la AUC y la Cmax medias de rivaroxabán. Este aumento no se considera clínicamente relevante. Anticoagulantes: Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con rivaroxabán (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa, sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). La enoxaparina no afectó a las propiedades farmacocinéticas de rivaroxabán. Debido al aumento del riesgo de hemorragia, debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitantemente con cualquier otro anticoagulante (ver sección Advertencias). AINEs e inhibidores de la agregación plaquetaria: No se observó ninguna prolongación del tiempo de sangrado clínicamente relevante después de la administración concomitante de rivaroxabán y 500 mg de naproxeno. No obstante, algunas personas pueden tener una respuesta farmacodinámica más pronunciada. No se observó ninguna interacción farmacocinética ni farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró rivaroxabán concomitantemente con 500 mg de ácido acetilsalicílico. Clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg) no mostró ninguna interacción farmacocinética; sin embargo, se observó un aumento del tiempo de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria, las concentraciones de P-selectina o los receptores GPIIb/IIIa. Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la agregación plaquetaria, porque estos medicamentos aumentan, de por sí, el riesgo de hemorragia (ver sección Advertencias). Inductores del CYP3A4: La administración concomitante de rivaroxabán con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, produjo una disminución aproximada del 50% del AUC media de rivaroxabán, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante de rivaroxabán con otros inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan o Hipérico) también puede causar una disminución de la concentración plasmática de rivaroxabán. Los inductores potentes del CYP3A4 deben administrarse con precaución. Otros tratamientos concomitantes: No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró rivaroxabán concomitantemente con midazolam (sustrato del CYP3A4), digoxina (sustrato de la P-gp) o atorvastatina (sustrato del CYP3A4 y de la P-gp). Rivaroxabán no inhibe ni induce ninguna isoforma mayor del CYP, como el CYP3A4. No se observó ninguna interacción clínicamente relevante con la toma de alimentos (ver sección Dosificación). Parámetros de laboratorio: Los parámetros de la coagulación (p. ej., (TP, TTPa, HepTest) se afectan de la forma esperada debido al mecanismo de acción de rivaroxabán (ver sección Propiedades farmacodinámicas). Fertilidad, embarazo y lactancia: Fertilidad: No se han realizado estudios específicos con rivaroxabán para evaluar los efectos sobre la fertilidad. En un estudio sobre la fertilidad en ratas macho y hembra no se observó ningún efecto (ver sección Propiedades farmacodinámicas). Embarazo: No hay datos suficientes relativos al uso de rivaroxabán en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección Propiedades farmacodinámicas). Debido a la posible toxicidad reproductiva, riesgo intrínseco de hemorragia y la evidencia de que rivaroxabán atraviesa la placenta, Xarelto está contraindicado durante el embarazo (ver sección Contraindicaciones). Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con rivaroxabán. Lactancia: No se dispone de datos sobre el uso de rivaroxabán en mujeres en período de lactancia. Los datos en animales indican que rivaroxabán se excreta en la leche. Por lo tanto, Xarelto está contraindicado durante la lactancia (ver sección Contraindicaciones). Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Xarelto puede influir ligeramente en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han descrito síncopes y mareos como frecuentes (ver sección 4.8). Los pacientes que sufran estas reacciones adversas no deben conducir ni utilizar máquinas.
Conservación
Conservar los comprimidos recubiertos en el envase original. Conservar a una temperatura no mayor a 30°C. Precauciones especiales de eliminación: Ninguna especial. Periodo de validez del producto: 3 años.
Sobredosificación
La sobredosis después de la administración de rivaroxabán puede causar complicaciones hemorrágicas debido a sus propiedades farmacodinámicas. No se dispone de un antídoto específico que antagonice el efecto farmacodinámico de rivaroxabán. Puede considerarse el uso de carbono activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por rivaroxabán. En caso de producirse hemorragia, deberán instaurarse las siguientes medidas: Retrasar la siguiente administración de rivaroxabán o interrumpir el tratamiento si se considera conveniente. Rivaroxabán tiene una semivida media de eliminación de entre 7 y 11 horas (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Plantear el tratamiento sintomático adecuado, por ejemplo, mediante compresión mecánica, intervenciones quirúrgicas, reemplazo hídrico y apoyo hemodinámico, y transfusión de hemoderivados o componentes hemáticos. Si la hemorragia pusiera en peligro la vida del paciente y no se pudiera controlar con las medidas anteriores, puede considerarse la administración de factor VIIa recombinante. Sin embargo, actualmente no hay experiencia con el uso de factor VIIa recombinante en pacientes que reciben rivaroxabán. La recomendación se basa en datos no clínicos limitados. Deberá considerarse la redosificación de factor VIIa recombinante y ajustar la dosis dependiendo de la mejoría de la hemorragia. No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten a la actividad anticoagulante de rivaroxabán. No hay una justificación científica sobre la ventaja ni la experiencia con hemostáticos sistémicos (por ejemplo, desmopresina, aprotinina, ácido tranexámico, ácido aminocaproico) en las personas que reciben rivaroxabán. Debido a su elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que el rivaroxabán sea dializable.
Presentación
XARELTO: Envases con 5, 10, 30 y 100 comprimidos recubiertos. No todas las presentaciones están disponibles. XARELTO®BAYER S.P.15 mg y 20 mgAnticoagulante.

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