SPIRIVA RESPIMAT - Farmacología

El bromuro de tiotropio es un antagonista de acción prolongada, específico de los receptores muscarínicos. Tiene afinidad similar por los subtipos M1 a M5. En las vías aéreas, el bromuro de tiotropio se une competitiva y reversiblemente a los receptores M3 en la musculatura lisa bronquial, antagonizando los efectos colinérgicos (broncoconstrictores) de la acetilcolina, resultando en la relajación del músculo liso bronquial. El efecto fue dosis dependiente y duró más de 24 h. Su efecto de larga duración es debido a que la disociación del tiotropio de los receptores M3 es muy lenta, mostrando una vida media de disociación significativamente más prolongada que el ipratropio. Como anticolinérgico N-cuaternario, el bromuro de tiotropio es tópicamente broncoselectivo cuando se lo administra mediante la inhalación, demostrando un rango terapéutico aceptable antes de que puedan ocurrir los efectos anticolinérgicos sistémicos. La disociación de los receptores M2 es más rápida que de los M3, lo cual en estudios in vitro funcionales, produjo selectividad (controlada cinéticamente) del subtipo de receptor M3 sobre M2. La elevada potencia, la disociación muy lenta del receptor y la selectividad tópica inhalatoria hallaron su correlato clínico en la broncodilatación significativa y de larga duración en pacientes con EPOC. La broncodilatación seguida a la inhalación de tiotropio es primariamente por efecto local sobre las vías aéreas, y no como parte de un efecto sistémico. El programa de desarrollo de Fase III clínico incluyó estudios randomizados, doble ciego, dos de 1 año, dos de 12 semanas y dos de 4 semanas, en 2901 pacientes con EPOC (1038 recibieron la dosis de tiotropio de 5 mg). El programa de 1 año consistió en dos estudios controlados con placebo. Los dos estudios de 12 semanas fueron ambos controlados con controlador activo (ipratropio) y placebo. Los seis estudios incluyeron mediciones de la función pulmonar. Además, dos estudios de 1 año incluyeron las mediciones de disnea, calidad de vida relacionada con la salud y efecto sobre las exacerbaciones. En los estudios antes mencionados, SPIRIVA® RESPIMAT®, administrada una vez al día, proporcionó una mejoría significativa en la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en un segundo y capacidad vital forzada) dentro de los 30 minutos posteriores a la primera dosis, comparado con el placebo. La mejora de la función pulmonar se mantuvo durante 24 horas en estado de equilibrio. El estado de equilibrio farmacodinámico se alcanzó en una semana. SPIRIVA® RESPIMAT® mejoró significativamente el flujo espiratorio máximo (FEM) de la mañana y de la tarde, según lo medido por los registros diarios de los pacientes. El uso de SPIRIVA® RESPIMAT® resultó en una reducción del uso de broncodilatador de rescate comparado con el placebo. El efecto broncodilatador de SPIRIVA® RESPIMAT® se mantuvo a lo largo del período de 1 año de administración sin evidencia de tolerancia. Los siguientes efectos de resultados sobre la salud se demostraron en los estudios a largo plazo de 1 año: (a) SPIRIVA® RESPIMAT® mejoró significativamente la disnea (según lo evaluado usando el Índice de Transición de la Disnea). Se mantuvo la mejoría a lo largo del período de tratamiento. (b) La evaluación de calidad de vida de los pacientes (usando el Cuestionario Respiratorio de St. George) entre SPIRIVA® RESPIMAT® versus placebo al final de los dos estudios de 1 año, fue 3,5. Una disminución de 4 unidades es considerada clínicamente relevante. (c) SPIRIVA® RESPIMAT® redujo significativamente el número de exacerbaciones y retardó el tiempo a la primera exacerbación de EPOC. En un estudio clínico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, de 1 año, 1939 pacientes con EPOC recibieron SPIRIVA® RESPIMAT® y 1953 recibieron placebo. Durante el estudio, se les permitió a los pacientes recibir cualquier medicación respiratoria (es decir, beta-agonistas de acción prolongada y corticoesteroides inhalados), excepto anticolinérgicos inhalados. El tratamiento con SPIRIVA® RESPIMAT® redujo un 31% el riesgo de exacerbación de la EPOC (IC95%: 23% a 37%; p < 0,0001), disminuyó un 27% el riesgo de internación por exacerbación de la EPOC (IC95%: 10% a 41%; p=0,003), y se asoció con 21% menos casos de exacerbaciones de la EPOC (IC95%: 13% a 28%; p < 0,0001) y 19% menos casos de internación por exacerbación de la EPOC (IC95%: 7% a 30%; p=0,004) comparado con placebo. En un análisis retrospectivo conjunto de estudios clínicos controlados con placebo, tres de 1 año y uno de 6 meses con SPIRIVA® RESPIMAT® incluyendo 6096 pacientes, se observó un incremento en la mortalidad por cualquier causa en los pacientes tratados con SPIRIVA® RESPIMAT® (68; tasa de incidencia (TI) 2,64 casos/100 pacientes-año) en comparación con placebo (51, TI 1,98) mostrando una razón de tasas (IC 95%) de 1,33 (0,93, 1,92) para el período de tratamiento planeado. El análisis de subgrupos, incluyendo pero no limitado a la comedicación de vías aéreas, los factores demográficos y los trastornos cardíacos en el efecto basal, describe que el desequilibrio en la mortalidad se observó en los pacientes con trastornos del ritmo conocido. Sin embargo, estos análisis son limitados, debido al enfoque retrospectivo, comparaciones múltiples y al pequeño número resultante de los subgrupos. Un análisis combinado de estudios > a 4 semanas, incluyendo 17 014 pacientes asignados a SPIRIVA® HandiHaler o a placebo, mostró una razón de tasas (IC 95%) en la mortalidad por cualquier causa de 0,85 (0,75-0,97). Las razones de la aparente diferencia en el riesgo de mortalidad por cualquier causa entre las formulaciones de HandiHaler y RESPIMAT® no están claras, deben ser interpretadas con cautela, y pueden reflejar factores relacionados con la variabilidad de los resultados del estudio.