SPIRIVA RESPIMAT - Farmacocinética

El bromuro de tiotropio es un compuesto de amonio cuaternario no quiral y escasamente soluble en agua. El bromuro de tiotropio se halla disponible como solución para inhalación administrada por el inhalador RESPIMAT®. Aproximadamente un 40% de la dosis inhalada se deposita en los pulmones, el órgano blanco, siendo la cantidad restante depositada en el tracto gastrointestinal. Algunos de los datos farmacocinéticos descritos a continuación se obtuvieron con dosis más elevadas que las recomendadas para tratamiento. Absorción: Después de la inhalación de la solución por voluntarios jóvenes sanos, los datos sobre la excreción urinaria sugieren que aproximadamente el 33% de la dosis inhalada alcanza la circulación sistémica. Se espera que a partir de la estructura química del compuesto (amonio cuaternario), el bromuro de tiotropio se absorba pobremente en el tracto gastrointestinal. Por ello, no se espera que los alimentos influencien la absorción del tiotropio. Las soluciones orales de bromuro de tiotropio tienen una biodisponibilidad absoluta de 2-3%. En estado de equilibrio, los niveles plasmáticos máximos de bromuro de tiotropio en los pacientes con EPOC fueron 10,5-11,7 pg/mL cuando se midieron 10 minutos después de la administración de una dosis de 5 microgramos liberada por el inhalador RESPIMAT® y disminuyeron rápidamente con una cinética multi-compartimental. Las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio fueron de 1,49-1,68 pg/mL. Distribución: La droga se une en 72% a proteínas plasmáticas y muestra un volumen de distribución de 32 l/kg. Las concentraciones locales en el pulmón se desconocen, pero el modo de administración sugiere concentraciones sustancialmente más elevadas en el pulmón. Los estudios en ratas mostraron que el bromuro de tiotropio no penetra la barrera hematoencefálica de un modo relevante. Biotransformación: El grado de biotransformación es bajo. Esto es evidente a partir de la excreción urinaria del 74% de sustancia no metabolizada después de una dosis intravenosa a voluntarios jóvenes sanos. El éster del bromuro de tiotropio se fragmenta de manera no enzimática al compuesto de alcohol N-metilescopina y al ácido ditienilglicólico, los cuales son inactivos sobre los receptores muscarínicos. Los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos y hepatocitos humanos sugieren que algo más de la droga ( < 20% de la dosis después de la administración intravenosa) se metaboliza por oxidación dependiente del citocromo P450 (CYP) y posterior conjugación con glutatión a una variedad de metabolitos de Fase II. Esta vía enzimática puede ser inhibida por los inhibidores del CYP450 2D6 (y 3A4), como quinidina, ketoconazol y gestodeno. Por lo tanto, el CYP450 2D6 y 3A4 están implicados en la vía metabólica que es responsable de la eliminación de una fracción menor de la dosis. Incluso a concentraciones supraterapéuticas, el bromuro de tiotropio no inhibe el CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A en microsomas hepáticos humanos. Eliminación: La vida de eliminación terminal del bromuro de tiotropio es de 5-6 días después de la inhalación. La depuración total fue de 880 mL/min después de la administración de una dosis intravenosa en voluntarios jóvenes sanos con una variabilidad interindividual del 22%. Administrado intravenosamente, el bromuro de tiotropio se excreta inalterado principalmente en la orina (74%). Después de la inhalación de la solución, la excreción urinaria es del 20,1-29,4% de la dosis, permaneciendo el resto del fármaco sin absorber en el intestino, eliminándose por las heces. La depuración renal del bromuro de tiotropio es superior a la depuración de creatinina, indicando la existencia de una secreción a la orina. Linealidad/No linealidad: El bromuro de tiotropio muestra una farmacocinética lineal en el rango terapéutico, tanto después de la administración intravenosa, como luego de la inhalación del polvo seco y de la inhalación de la solución. Pacientes ancianos: Tal como se espera en todas las drogas excretadas predominantemente de manera renal, la edad avanzada se asoció con una disminución de la depuración renal de bromuro de tiotropio (326 mL/min en pacientes con EPOC menores a 58 años a 163 mL/min en pacientes con EPOC mayores a 70 años), lo cual puede explicarse por la disminución de la función renal. La excreción de bromuro de tiotropio en la orina después de la inhalación disminuyó del 14% (voluntarios jóvenes sanos) hasta alrededor del 7% (pacientes con EPOC); sin embargo, las concentraciones plasmáticas no cambiaron significativamente con la edad avanzada en los pacientes con EPOC al compararlos con la variabilidad inter e intraindividual (aumento del 43% en el AUC0-4 luego de la inhalación del polvo seco). Pacientes con insuficiencia renal: Al igual que con todas las drogas que presentan una excreción predominantemente renal, la insuficiencia renal se asoció a concentraciones plasmáticas de la droga aumentadas y a una reducción de la depuración renal de la medicación, tanto después de la infusión intravenosa como de la inhalación del polvo seco. La insuficiencia renal leve (depuración de creatinina-CLCR-50-80 mL/min) que se observa con frecuencia en los pacientes ancianos incrementó ligeramente las concentraciones plasmáticas de bromuro de tiotropio (incremento del 39% en el AUC0-4h después de la infusión intravenosa). En los pacientes con EPOC y con una insuficiencia renal moderada a grave (CLCR < 50 mL/min), la administración intravenosa de bromuro de tiotropio resultó en la duplicación de las concentraciones plasmáticas (incremento del 82% en el AUC0-4h), lo que fue confirmado por las concentraciones plasmáticas después de la inhalación del polvo seco y también por inhalación de la solución por medio del inhalador RESPIMAT®. Pacientes con insuficiencia hepática: No se espera que la insuficiencia hepática tenga ninguna influencia importante sobre la farmacocinética del bromuro de tiotropio. El bromuro de tiotropio se depura predominantemente por eliminación renal (un 74% en los voluntarios jóvenes sanos) y por una fragmentación simple, no enzimática del éster a productos farmacológicamente inactivos.