OLZAPIN FT - Farmacología

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: diazepinas, oxazepinas y tiazepinas, código ATC: N05A H03. Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de la olanzapina, al igual que con otros fármacos que tienen eficacia en la esquizofrenia, se desconoce. Sin embargo, se ha propuesto que la eficacia de este fármaco en la esquizofrenia está mediada a través de una combinación del antagonismo de la dopamina y la serotonina tipo 2 (5HT2). El mecanismo de acción de la olanzapina en el tratamiento de la manía aguda o episodios mixtos asociados con trastorno bipolar I se desconoce. Farmacodinamia: La olanzapina se une con gran afinidad a los receptores siguientes: 5HT2A/2C serotonina 5HT6 (K1 nM = 4, 11, y 5, respectivamente), dopamina D1-4 (Ki = 11-31 nM), la histamina H1 (Ki = 7 nM), y receptores adrenérgicos a1 (Ki = 19 nM). La olanzapina es un antagonista de afinidad moderada por los receptores serotoninérgicos 5HT3 unión (Ki = 57 nM) y muscarínicos M1-5 (nM Ki = 73, 96, 132, 32 y 48, respectivamente). La olanzapina se une débilmente a GABAA, BZD, y b-adrenérgicos (Ki > 10 mM). El antagonismo de los receptores que no sean la dopamina y 5HT2 pueden explicar algunos de los otros efectos terapéuticos y secundarios del olanzapina. El Antagonismo de la olanzapina en los receptores muscarínicos M1-5 podría explicar su efecto anticolinérgico. El antagonismo de la olanzapina por los receptores H1 de histamina puede explicar la somnolencia observada con esta droga. El antagonismo de la olanzapina con los receptores adrenérgicos a1 puede explicar la hipotensión ortostática observada con esta droga. Propiedades farmacocinéticas: Administración oral: La olanzapina se absorbe bien y alcanza concentraciones pico en aproximadamente 6 horas después de una dosis oral. Se elimina extensamente por metabolismo de primer paso, con aproximadamente el 40% de la dosis metabolizada antes de alcanzar la circulación sistémica. Los alimentos no afectan la velocidad y magnitud de la absorción de la olanzapina. Los estudios farmacocinéticos mostraron que los comprimidos (olanzapina tableta y tabletas de desintegración oral) de las formas de dosificación de olanzapina son bioequivalentes. La olanzapina presenta una cinética lineal en el rango de dosis clínicas. Su vida media oscila entre el 21 a 54 horas (del 5° al 95° del percentil, con una media de 30 horas), y el aparente aclaramiento plasmático oscila en el rango de 12 a 47 L / h (5° al 95° del percentil, con una media de 25 L / hr). La administración de olanzapina al menos de una vez al día lleva a concentraciones estables en alrededor de 1 semana que son aproximadamente el doble de las concentraciones después de dosis únicas. Las concentraciones plasmáticas, vida media y el aclaramiento de olanzapina puede variar entre los individuos sobre la base de la condición de fumador, sexo y edad. La olanzapina se distribuye ampliamente por todo el cuerpo, con un volumen de distribución de aproximadamente 1000 L. Se une en 93% a las proteínas plasmáticas en un rango de 7 a 1100 ng / ml, uniéndose principalmente a la albúmina y la glicoproteína a1 ácida. Metabolismo y eliminación:- Después de una sola dosis oral de olanzapina marcada con 14C, el 7% de la dosis de olanzapina fue recuperada en la orina como fármaco inalterado, lo que indica que la olanzapina es altamente metabolizada. Aproximadamente el 57% y 30% de la dosis se recuperó en la orina y las heces, respectivamente. En el plasma, la olanzapina representó sólo el 12% de la AUC de la radiactividad total, lo que indica una exposición significativa a los metabolitos. Después de dosis múltiples, los principales metabolitos circulantes fueron el 10-N-glucurónido, presente en el estado estacionario en el 44% de la concentración de la olanzapina y olanzapina 4'-N-desmetil, presente en el estado estacionario en el 31% de la concentración de la olanzapina. Ambos metabolitos carecen de actividad farmacológica en las concentraciones observadas. Glucuronidación directa y oxidación mediada por el citocromo P450 (CYP) son las principales vías metabólicas de la olanzapina. Los estudios in vitro sugieren que la CYPS 1A2 y 2D6, y el sistema monooxigenasa que contiene flavina están involucrados en la oxidación de la olanzapina. CYP2D6 mediada por oxidación que parece ser una vía menor del metabolismo in vivo, ya que el aclaramiento de olanzapina no se reduce en pacientes con deficiencia de esta enzima. Poblaciones Específicas Insuficiencia renal: Puesto que olanzapina se metaboliza antes de la excreción y sólo el 7% de la droga se excreta sin cambios; la disfunción renal por sí sola es poco probable que tenga un impacto importante sobre la farmacocinética de la olanzapina. Las características farmacocinéticas de la olanzapina fueron similares en pacientes con insuficiencia renal grave y los sujetos normales, lo que indica que el ajuste de dosis según el grado de insuficiencia renal no es necesario. Además, la olanzapina no se elimina por diálisis. El efecto de la insuficiencia renal en la eliminación de metabolitos no ha sido estudiado. Insuficiencia hepática: A pesar de la presencia de insuficiencia hepática, se puede esperar una reducción en el aclaramiento de olanzapina, un estudio del efecto de la función hepática en pacientes (n = 6) con insuficiencia clínicamente significativa (Clasificación de Niños Pugh A y B) y cirrosis, reveló poco efecto sobre la farmacocinética de la olanzapina. Geriátricos: En un estudio con 24 sujetos sanos, la eliminación de vida media de la olanzapina fue aproximadamente 1,5 veces mayor en los ancianos (≥65 años) que en los de edad mediana ( < 65 años). Se debe tener precaución en la dosificación de los ancianos, especialmente si hay otros factores que podrían influir de forma aditiva el metabolismo de fármacos y / o sensibilidad farmacodinamia.(véase Dosis y Administración). Género: El aclaramiento de olanzapina es de aproximadamente 30% menor en mujeres que en hombres. Sin embargo, no hay diferencias evidentes entre el hombre y la mujer en la eficacia o efectos adversos. Modificaciones de la dosis basada en el género no debería ser necesario. Fumadores: El aclaramiento de olanzapina es de aproximadamente 40% mayor en fumadores que en no fumadores, sin embargo modificaciones de dosis no se recomiendan rutinariamente. Raza: Estudios in vivo han demostrado que las exposiciones son similares entre los japoneses, chinos y caucásicos, especialmente después de la normalización de las diferencias de peso corporal. Modificaciones de la dosis para la raza, por lo tanto, no se recomienda. Efectos combinados: Los efectos combinados de la edad, el tabaquismo y el sexo podría llevar a importantes diferencias farmacocinéticas en la población. El espacio libre en los hombres jóvenes fumadores, por ejemplo, puede ser tres veces mayor que en mujeres no fumadoras de edad avanzada. La modificación de la dosificación puede ser necesaria en pacientes que presentan una combinación de factores que pueden desencadenar un enlentecimiento del metabolismo de la olanzapina (ver Dosificación y administración). Adolescentes (de 13 a 17 años): En los estudios clínicos, la mayoría de los adolescentes eran fumadores y esta población tenía un menor peso medio, que se tradujo en una mayor exposición media a olanzapina en comparación con los adultos.