NORVASC - Farmacología

Mecanismo de acción: El amlodipino es una dihidropiridina antagonista del calcio (antagonista del ion calcio o bloqueador de los canales de calcio lentos) que inhibe la entrada transmembranal de iones de calcio al músculo liso vascular y músculo cardíaco. Los datos experimentales indican que el amlodipino se une a los sitios de unión de la dihidropiridina y no dihidropiridina. Los procesos contráctiles del músculo cardíaco y músculo liso vascular son dependientes del movimiento de los iones del calcio extracelular dentro de las células a través de los canales de iones específicos. El amlodipino inhibe el flujo del ion calcio a través de las membranas celulares de forma selectiva, con un mayor efecto en las células del músculo liso vascular que en las células del músculo cardíaco. Los efectos inotrópicos negativos pueden detectarse in vitro pero dichos efectos no han sido observados en animales intactos a dosis terapéuticas. La concentración sérica de calcio no se ve afectada por el amlodipino. Dentro del rango de pH fisiológico, el amlodipino es un compuesto ionizado (pKa=8.6), y su interacción cinética con el receptor de los canales de calcio está caracterizada por un índice gradual de asociación y disociación con el sitio de unión del receptor, dando como resultado un inicio gradual del efecto. El amlodipino es un vasodilatador arterial periférico que actúa directamente sobre el músculo liso vascular para provocar una reducción de la resistencia vascular periférica y una reducción de la presión arterial. Los mecanismos precisos por los que el amlodipino cura la angina no han sido completamente esclarecidos, pero se cree que son los siguientes: Angina provocada por el ejercicio: En pacientes con angina provocada por el ejercicio, NORVASC reduce la resistencia periférica total (post carga) contra la cual trabaja el corazón y reduce el producto presión por frecuencia y, así, la demanda de oxígeno en el miocardio, en cualquier nivel del ejercicio. Angina vasoespástica: Se ha demostrado que NORVASC bloquea la constricción y restablece el flujo sanguíneo en las arterias coronarias y arteriolas en respuesta al calcio, epinefrina potásica, serotonina y análogo del tromboxano A2 en modelos animales experimentales y en vasos coronarios humanos in vitro. Esta inhibición del espasmo coronario es responsable de la efectividad de NORVASC en la angina vasoespástica (angina variante o de Prinzmetal). Farmacodinamia: Hemodinamia: Luego de la administración de dosis terapéuticas a los pacientes con hipertensión, NORVASC produce vasodilatación, lo que da como resultado una reducción de la presión arterial en posición supina y de pie. Esta disminución de la presión arterial no se ve acompañada de un cambio significativo en la frecuencia cardíaca o concentraciones de catecolaminas en plasma con la dosificación crónica. Aunque la administración intravenosa aguda de amlodipino disminuye la presión arterial y aumenta la frecuencia cardíaca en los estudios hemodinámicos de los pacientes con angina estable crónica, la administración oral crónica del amlodipino en estudios clínicos no originó ningún cambio clínicamente significativo en la frecuencia cardíaca o presiones arteriales en pacientes normotensos con angina. Con la administración oral crónica una vez al día, el efecto antihipertensivo se mantiene durante al menos 24 horas. Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto tanto en los pacientes jóvenes como en los adultos mayores. La magnitud de la reducción de la presión arterial con NORVASC también se correlaciona con la elevación pre tratamiento; así, los individuos con hipertensión moderada (presión diastólica 105-114 mm Hg) tuvieron una respuesta aproximadamente 50% mayor que la de los pacientes con hipertensión leve (presión diastólica 90-104 mm Hg). Los pacientes normotensos no experimentaron ningún cambio clínicamente significativo en las presiones arteriales (+1/-2 mm Hg). En pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de NORVASC dieron como resultado una resistencia vascular renal disminuida y un incremento del índice de filtración glomerular y flujo plasmático renal efectivo sin cambio en la fracción de filtración o proteinuria. Al igual que con otros bloqueadores de los canales de calcio, las medidas hemodinámicas de la función cardíaca durante el reposo y ejercicio (o marcha ligera) en pacientes con función ventricular normal tratados con NORVASC en general han demostrado un aumento pequeño del índice cardíaco sin influencia significativa en la dP/dt o en el volumen o presión diastólica final del ventrículo izquierdo. En estudios hemodinámicos, NORVASC no fue asociado con un efecto inotrópico negativo cuando se administró dentro del rango de dosis terapéutica para tratar animales intactos y sujetos, incluso cuando se coadministró con bloqueadores beta en estos últimos. Sin embargo, se han observado hallazgos similares en pacientes bien compensados o normales con insuficiencia cardíaca con agentes que poseen efectos inotrópicos negativos significativos. Efectos electrofisiológicos: NORVASC no modifica la función del nodo sinoauricular o la conducción auriculoventricular en animales intactos o en el hombre. En pacientes con angina estable crónica, la administración intravenosa de 10 mg no modificó de forma significativa la conducción A-H y H-V y el tiempo de recuperación del nodo sinusal luego de la marcha ligera. Se obtuvieron resultados similares en pacientes que recibían NORVASC y beta bloqueadores de forma concomitante. En estudios clínicos en los que se administró NORVASC en combinación con los betas bloqueadores a pacientes con hipertensión o angina no se observaron efectos adversos en los parámetros electrocardiográficos. En estudios clínicos con pacientes que solo tenían angina, la terapia con NORVASC no modificó los intervalos electrocardiográficos o produjo grados mayores de bloqueos AV. Farmacocinética y metabolismo: Luego de la administración oral de dosis terapéuticas de NORVASC, la absorción produce concentraciones plasmáticas máximas entre 6 y 12 horas. Se ha estimado que la biodisponibilidad absoluta se encuentra entre 64 y 90%. La biodisponibilidad de NORVASC no se vio modificada en presencia de alimentos. El amlodipino es convertido de forma extensa (aproximadamente 90%) a metabolitos inactivospor la vía hepática, siendo excretados en la orina el 10% del compuesto madre y 60% como metabolitos. Estudios ex vivo han mostrado que aproximadamente 93% del medicamento circulante está unido a las proteínas plasmáticas en pacientes hipertensos. La eliminación del plasma es bifásica y la vida medida de eliminación terminal es aproximadamente 30-50 horas. Las concentraciones plasmáticas del amlodipino en el estado estacionario se alcanzan luego de 7 a 8 días de la administración diaria consecutiva. La farmacocinética del amlodipino no se ve influenciada de forma significativa por el deterioro renal. Los pacientes con insuficiencia renal pueden, por ello, recibir la dosis inicial común. Los adultos mayores y pacientes con insuficiencia hepática tienen un aclaramiento disminuido del amlodipino, lo que da como resultado un aumento del ABC de aproximadamente 40-60%, por lo que se puede requerir una dosis inicial menor. Se observó un aumento similar en el ABC en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada a severa. Pacientes pediátricos: Sesenta y dos pacientes hipertensos de 6 a 17 años recibieron dosis de NORVASC entre 1,25 mg y 20 mg. El aclaramiento y volumen de distribución ajustados según el peso fueron similares a los valores en adultos.