Prospecto NABILA

Composición
Cada comprimido contiene: Nebivolol 2,5 mg, 5 mg y 10mg (Equivalente a Nebivolol clorhidrato 2,725mg, 5,450 mg y 10,900mg). Excipientes c.s.p.
Estudios clínicos
Hipertensión: La efectividad antihipertensiva de nebivolol como monoterapia ha sido demostrada en tres ensayos aleatorios, doble ciego, multicéntricos, placebo-controlados, a dosis que van desde 1.25 mg a 40 mg por 12 semanas (Estudios 1, 2 y 3). Un cuarto ensayo placebo-controlado demostró efectos antihipertensivos de nebivolol a dosis desde 5 mg a 20 mg cuando fueron administrados concomitantemente hasta con dos agentes antihipertensivos (inhibidores ACE, antagonistas de receptores de angiotensina II y diuréticos tiazidas) en pacientes con inadecuado control de presión arterial. Los tres ensayos de monoterapia incluyeron un total de 2016 pacientes (1811 nebivolol, 205 placebo) con hipertensión leve a moderada que tuvieron presiones sanguíneas en línea de base diastólica (DBP) de 95 a 109 mm Hg. Los pacientes recibieron nebivolol o placebo una vez al día por doce semanas. Dos de estos ensayos de monoterapia (Estudios 1 y 2) estudiaron 1716 pacientes en la población general de hipertensos, con una media de edad de 54 años, 55%hombres, 26% no caucásicos, 7% diabéticos, 6% de genotipo PMs. El tercer estudio de monoterapia (Estudio 3) estudió 300 pacientes negros con una edad promedio de 51 años, 45% hombres, 14% diabéticos y 3% como PMs.Las reducciones expresión sanguínea placebo-sustrato por dosis de cada estudio se presentan en la Tabla 3. La mayor parte de estudios presentan incremento de respuesta a dosis por encima de los 5 mg.Tabla 3: Reducciones en la Media del Cuadrado Mínimo del Placebo-Sustrato en zona de Depresión Sistólica/Diastólica de la Presión Sanguínea (SiSBP/SiDBP Hg) por Dosis en estudios con nebivolol una vez al día.


El Estudio 4 incluyó a 669 pacientes con una edad promedio de 54 años, 55% hombres, 54% caucásicos, 29% negros, 15% hispanos, 1% asiáticos, 14% diabéticos, y 5% PMs. nebivolol, de 5 mg a 20 mg, administrado una vez al día junto con dosis estables de hasta dos agentes antihipertensivos (inhibidores ACE, antagonistas a receptores de angiotensina II, y diuréticos tiazidas) dieron como resultado efectos antihipertensivos adicionales significativos sobre el placebo, comparado con la línea de base de la presión sanguínea. La efectividad fue similar en subgrupos analizados por edad y sexo. Se estableció efectividad en negros, pero como monoterapia la magnitud del efecto fue algo menor que con los caucásicos. El efecto de descenso de la presión sanguínea de nebivolol se observó dentro de las dos semanas de tratamiento, y se mantuvo durante el intervalo de dosificación de 24 horas.
Farmacología
Nebivolol es un agente bloqueador de receptores P-adrenérgicos. En metabolizadores extensivos (la mayor parte de la población) y a dosis menores o iguales a 10 mg, nebivolol es preferentemente b1 selectivo. En metabolizadores pobres y a dosis más altas, nebivolol inhibe tanto a receptores adrenérgicos b1 como b2. Nebivolol no tiene actividad simpaticomimética intrínseca ni estabilizadora de membrana a concentraciones terapéuticas significativas. A dosis de relevancia clínica, nebivolol no muestra actividad bloqueadora de receptores alfa-1-adrenérgicos. Varios metabolitos, incluidos los glucurónidos, contribuyen a la actividad b-bloqueadora. Mecanismo de Acción: El mecanismo de acción de la respuesta antihipertensiva de nebivolol no ha sido plenamente establecido. Entre los posibles factores involucrados están: (1) disminución de la frecuencia cardíaca, (2) disminución de la contractilidad miocárdica, (3) disminución del flujo simpático tónico a la periferia desde los centros vasomotores cerebrales, (4) supresión de la actividad de la renina, y (5) vasodilatación y disminución de la resistencia vascular periférica. Farmacocinética: Nebivolol es metabolizado por un número de rutas, que incluyen la glucuronidación y la hidroxilación por CYP2D6. El isómero activo (d-nebivolol) tiene un tiempo de vida media efectivo de aproximadamente 12 horas en metabolizadores extensivos de CYP2D6 (la mayoría de la gente), y de 19 horas en metabolizadores pobres, y la exposición a d-nebivolol se incrementa sustancialmente en los metabolizadores pobres. Sin embargo, esto tiene menos importancia que la habitual, porque los metabolitos, incluido el metabolito hidroxilado y los glucurónidos (los metabolitos circulantes predominantes), contribuyen con la actividad bloqueadora. Los niveles plasmáticos de d-nebivolol se incrementan en proporción con la dosis en EMs y PMs, para dosis hasta los 20 mg. La exposición a I-nebivolol es más alta que para d-nebivolol, pero nebivolol contribuye poco a la actividad de la droga ya que la afinidad por el receptor beta del dnebivolol es > 1000 veces mayor que el I-nebivolol. Para la misma dosis, los PMs alcanzan una Cmax 5 veces más alta y una AUC 10 veces mayor con d-nebivolol que la que alcanzan los EMs. El d-Nebivolol se acumula alrededor de 1.5 veces con una sola dosis diaria repetida en EMs. Absorción: La absorción de nebivolol es similar a la de una solución oral. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluto. El pico promedio de las concentraciones en plasma de nebivolol se produce aproximadamente entre 1.5 a 4 horas post dosificación en EMs y PMs. Los alimentos no alteran la farmacocinética de nebivolol. Bajo condiciones de alimentación, los glucurónidos de nebivolol se reducen ligeramente. nebivolol puede administrarse con o sin alimentos. Distribución: La unión a proteínas de plasma humano de nebivolol es de aproximadamente 98% in Vitro, mayormente albúmina, y es independiente de las concentraciones de nebivolol. Metabolismo: Nebivolol es predominantemente metabolizado vía glucuronidación directa, y en menor extensión vía N-deaIiquilación, y oxidación vía citocromo P450 2D6. Sus metabolitos estereoespecíficos contribuyen con la actividad farmacológica (ver Interacciones). Excreción: Después de una sola administración oral de 14C-nebivolol, 38% de la dosis se recupera en la orina y 44% en las heces para EMs, y 67% en la orina y 13% en las heces para PMs. En esencia, todo el nebivolol fue excretado como múltiples metabolitos oxidativos o sus correspondientes conjugados glucurónidos. Poblaciones especiales: Enfermedad Hepática: El pico de concentración de d-nebivolol en plasma se incrementó 3 veces, la exposición (AUC) se incrementó 10 veces, y la aparente depuración disminuyó en 86% en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh Clase B). La dosis de inicio deberá reducirse en pacientes con insuficiencia renal moderada. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal severa y el nebivolol está contraindicado para estos pacientes (ver Dosificación). Enfermedad Renal: La aparente depuración de nebivolol no cambió luego de una dosis simple de 5 mg de nebivolol en pacientes con insuficiencia renal ligera (CICr 50 a 80 mL/min, n=7) y se redujo de manera poco significativa en pacientes con insuficiencia moderada (CICr 30 a 50 mL/min, n=9), pero sí en 53% en pacientes con insuficiencia renal severa (CICr < 30ml/min, n=5). La dosis de nebivolol debe ser ajustada en pacientes con insuficiencia renal severa. nebivolol deberá ser utilizado con precaución en pacientes que reciben diálisis, ya que no se han realizado estudios formales en esta población (Ver Dosificación).
Toxicología
Carcinogénesis, Mutagénesis, Incidencia sobre la Fertilidad: En un estudio de dos años en ratones, se observó un incremento estadístico significativo en la incidencia de hiperplasia testicular en células de Leydig y adenomos a una dosis de 40 mg/kg/día (5 veces la dosis máxima recomendada de 40 mg sobre una base de mg/m2). No se reportaron hallazgos similares en ratones a los que se les administró dosis iguales o aproximadamente 0.3 o 1.2 veces la dosis humana máxima recomendada. No hubo evidencia de formación de tumores en un estudio de 24 meses en ratas Wistar que recibieron dosis de Nebivolol de 2.5, 10 y 40 mg/kg/día (equivalentes a 0.6, 2.4 y 10 veces la dosis humana máxima recomendada). La coadministración de dihidrotestosterona redujo los niveles LH en sangre, y previno la hiperplasia de células Leydig, consistente con un efecto indirecto LH-mediado por Nebivolol en ratones y que no se piensa sea clínicamente relevante en humanos. Se condujo un estudio en voluntarios sanos de sexo masculino, de tipo aleatorio, doble ciego, control activo y con placebo, en grupo paralelo, con la finalidad de determinar los efectos de Nebivolol sobre la función adrenal, niveles de hormona luteinizante y de testosterona. Este estudio demostró que 6 semanas de dosificación diaria con 10 mg de Nebivolol no tuvieron efecto significativo sobre el Cortisol AUCO-120 min promedio en suero, estimulado por ACTH; ni sobre el LH sérico o testosterona total en suero. Se observó efectos sobre la espermatogénesis en ratas machos y ratones a dosis > 40 mg/kg/día (10 y 5 veces el MRHD, respectivamente). En ratas, los efectos sobre la espermatogénesis no se revirtieron, y pudieron haber empeorado durante un periodo de recuperación de cuatro semanas. El efecto de Nebivolol sobre el esperma en ratones, sin embargo, fue parcialmente reversible. Mutagénesis: Nebivolol no fue genotóxico al probarlo en una batería de ensayos (Ames, linfomo de ratón TK +/- in Vitro, aberración del cromosoma linfocito periférico humano in vitro, gen letal recesivo ligado al sexo de melanogaster de Drosophila in vivo, tests de micronúcleos de médula espinal de ratón in vivo).
Indicaciones
Nebivolol está indicado para el tratamiento de hipertensión. Nebivolol puede ser usado solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos. (Ver Interacciones).
Dosificación
Hipertensión: La dosis de nebivolol debe ser individualizada de acuerdo a las necesidades del paciente. Para la mayoría de pacientes, la dosis de inicio recomendada es de 5 mg una vez al día, con o sin alimentos, como monoteropia o en combinación con otros agentes. Para pacientes que requieran una posterior reducción de presión arterial, se puede aumentar la dosis a intervalos de 2 semanas hasta los 40 mg. Es poco probable que un régimen de dosificación más frecuente sea más beneficioso. Deterioro de la función renal: En pacientes con deterioro severo de la función renal (CLCr menor que 30mL/min) la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg una vez al día; la dosis se aumentará con cautela, de ser necesario. nebivolol no ha sido estudiado en pacientes que reciben diálisis (ver Farmacología). Deterioro de la función hepática: En pacientes con deterioro moderado de la función hepática, la dosis inicial recomendada es de 2.5 mg una vez al día; la dosis se aumentará con cautela, de ser necesario. nebivolol no ha sido estudiado en pacientes con deterioro severo de la función hepática y porello no se recomienda para esa población (ver Farmacología). Poblaciones Especiales: Pacientes Geriátricos: No es necesario ajustar la dosis en ancianos (ver Uso Geriátrico). Polimorfismo CYP2D6: No son necesarios ajustes de dosis en pacientes que son pobres metabolizando CYP2D6. El efecto clínico y perfil de seguridad observado en metabolizadores pobres fue similar a los de metabolizadores extensivos (ver Farmacología).
Contraindicaciones
Nebivolol está contraindicado en las siguientes condiciones: bradicardicardia severa. Bloque cardíaco más allá del primer grado. Pacientes con shock cardiogénico. Insuficiencia cardiaca descompensada. Síndrome de la enfermedad del seno (a menos que haya un marcapasos permanente en el lugar). Pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh > B). Pacientes con hipersensibilidad a alguno de los componentes de este producto.
Reacciones adversas
Experiencia de estudios clínicos: nebivolol ha sido evaluado para seguridad en pacientes con hipertensión y en pacientes con insuficiencia cardíaca. El perfil de reacciones adversas observadas fue consistente con la farmacología de la droga y el estado de salud de los pacientes en los estudios clínicos. Las reacciones adversas reportadas para cada una de las poblaciones de pacientes son dadas abajo. Se excluyen las reacciones adversas consideradas también generales por ser informativa y estas no son asociadas razonablemente con el uso de la droga porque ellos fueron asociados con la condición de sertratados o son muy comunes en la población tratada. Los datos descritos debajo reflejan un ensayo clínico realizado por todo el mundo sobre exposición de 6545 pacientes a nebivolol, incluyendo a 5038 pacientes tratados por hipertensión y los 1507 sujetos restantes tratados por otras enfermedades cardiovasculares. Las dosis fueron desde 0,5 mg a 40 mg. Los pacientes recibieron nebivolol hasta por 24 meses, con 1900 pacientes tratados por al menos 6 meses, y aproximadamente 1300 pacientes por más de un año. Hipertensión: En ensayos clínicos controlados con placebo, a fin de comparar nebivolol con placebo, se reportó abandono del tratamiento por efectos adversos en 2.8% de pacientes tratados con nebivolol y en 2.2% en pacientes a los que se les administró placebo. La mayor parte de efectos adversos que llevaron a discontinuar el tratamiento de nebivolol fueron dolorde cabeza (0.4%), náusea (0.2%) y bradicardia (0.2%). La Tabla 1 muestra los signos emergentes por el tratamiento así como los síntomas reportados en tres ensayos de monoterapia placebo- controlados de 12 semanas, los cuales estuvieron conformados por: 1597 pacientes hipertensos tratados con 5 mg, 10 mg, o 20-40 mg de nebivolol; 205 pacientes a los que se les dio placebo; y pacientes para los que el índice de ocurrencia se dio en al menos 1 % de los tratados con nebivolol y que fue mayor que aquellos tratados con placebo en al menos uno de los grupos de dosis.


En la lista debajo se muestran otros eventos adversos reportados con uno incidencia de al menos 1 % en los más de 5300 pacientes tratados con nebivolol, en ensayos controlados o abiertos (open-labelled), atribuidos o no al tratamiento, excepto por aquellos que ya aparecen en la Tabla 1, términos muy generales para ser informativos, síntomas menores o eventos improbables de ser atribuidos a la droga, por ser comunes en la población. Estas reacciones adversas fueron observadas en la mayoría de los casos en una frecuencia similar en los pacientes tratados con placebo en los estudios controlados. Cuerpo como un todo: astenia. Desórdenes del sistema gastrointestinal: dolor abdominal. Desórdenes metabólicos y nutricionales: hipercolesterolemia e hiperuricemia. Desórdenes del sistema nervioso: parestesia. Anormalidades en el Laboratorio: En ensayos de monoterapia controlados, nebivolol estuvo asociado con un incremento en BUN, ácido úrico, triglicéridos, y en una disminución de colesterol HDLy conteo de plaquetas. Experiencia Postcomercialización: Los siguientes eventos adversos han sido identificados de reportes espontáneos de nebivolol recibidos de todo el mundo y que no han sido listados en ninguna otra parte. Se ha escogido incluir estos eventos adversos debido a una combinación de gravedad, frecuencia de reporte, o potencial relación de causa con nebivolol. Se han omitido generalmente los eventos comunes en la población. Ya que estos efectos han sido reportados voluntariamente de una población de tamaño incierto, no es posible estimar su frecuencia o establecer uno relación causal con la exposición a nebivolol: función hepática anormal (aumento de AST, ALT y bilirrubina), edema pulmonar agudo, insuficiencia renal aguda, bloqueo atrio-ventricular (de segundo ytercergrado), broncoespasmo, disfunción eréctil, hipersensibilidad (que incluye urticaria, vasculitis alérgica y casos raros de angioedema), infarto de miocardio, prurito, psoriasis, fenómeno de Raynaud, isquemia periférica/claudicación, somnolencia, síncope, trombocitopenio, varios rash cutáneos y desórdenes de piel, vértigo y vómitos.
Precauciones
Cese abrupto de la Terapia: Pacientes con enfermedad arteriocoronaria tratados con nebivolol deberán ser advertidos sobre la abrupta discontinuación de la terapia. Se ha reportado exacerbación severa de angina y la ocurrencia de infarto de miocardio y de arritmias ventriculares en pacientes con enfermedad arteriocoronario luego de discontinuar abruptamente la terapia con ?-bloqueadores. El infarto de miocardio y arritmias ventriculares pueden ocurrir con o sin exacerbación previa de angina pectoris. Aún en pacientes sin enfermedad coronaria declarada deben ser prevenidos sobre la interrupción o discontinuación abrupta de la terapia. Así como con otros b-bloqueadores, si se planea discontinuar el uso de nebivolol, se deberá observar con cuidado a los pacientes y aconsejarlos de minimizar la actividad física. nebivolol se deberá disminuir, en lo posible, en 1 a 2 semanas. Si la angina empeora o se desarrolla insuficiencia coronaria aguda, se recomienda restituir rápidamente nebivolol, al menos de manera temporal. Angina e Infarto Agudo de Miocardio: nebivolol no ha sido estudiado en pacientes con angina pectoris o que hayan tenido un infarto de miocardio reciente. Enfermedades de broncoespasmos: En general, pacientes con enfermedades de broncoespasmos no deberán recibir b-bloqueadores. Anestesia y Cirugía Mayor: Si tuviera que continuarse el uso perioperatorio de nebivolol, deberá monitorearse de cerca a pacientes en donde se utilicen agentes anestésicos que depriman la función miocárdica, tales como éter, ciclopropano, y tricloroetileno. Si se retira la terapia con b-bloqueadores antes de la cirugía mayor, la habilidad disminuida del corazón para responder a estímulos adrenérgicos reflejos puede aumentar el riesgo en procedimientos quirúrgicos y de anestesia general. Los efectos b-bloqueadores de nebivolol pueden revertirse con (3-antagonistas, como por ejemplo, dobutamina o isoproterenol. Sin embargo, tales pacientes pueden estar sujetos a una severa hipotensión. Adicionalmente, se ha reportado dificultades en restablecer y mantener los latidos del corazón con b-bloqueadores. Diabetes e Hipoglicemia: Los b-bloqueadores pueden enmascarar algunas de las manifestaciones de hipoglicemia, particularmente taquicardia. Los b-bloqueadores no selectivos pueden potenciar la hipoglicemia inducida por insulina y retrasar la recuperación de niveles de glucosa en sangre. No se sabe si Nebivolol tuvo estos efectos. Los pacientes sujetos a hipoglicemia espontánea, o pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglicemiantes orales, deberán ser advertidos acerca de estas posibilidades, y el Nebivolol deberá ser empleado con precaución. Tirotoxicosis: Los b-bloqueadores pueden enmascarar signos clínicos de hipertiroidismo tales como taquicardia. El retiro abrupto de b-bloqueadores puede ser seguido de síntomas de hipertiroidismo o precipitar una crisistiroidea. Enfermedad Vascular Periférica: Los b-bloqueadores pueden precipitar o agravar síntomas de insuficiencia arterial en pacientes con enfermedad vascular periférica. Se debe actuar con precaución con estos pacientes. Bloqueadores del Canal de Calcio, No- dihidropiridinas: Debido a los significativos efectos inotrópicos y cromotrópicos negativos en pacientes tratados con p-bloqueadores y bloqueadores del canal del calcio del tipo verapamilo y diltiazem, se deberá tener precaución en pacientes tratados concomitantemente con estos agentes, y monitorear el ECG y la presión arterial. Uso con Inhibidores CYP2D6: La exposición a Nebivolol se incrementa con la inhibición de CYP2D6 (ver Interacciones). La dosis de nebivolol puede necesitar ser reducida. Insuficiencia Renal: nebivolol deberá ser usado con precaución en pacientes con insuficiencia renal severa por su depuración renal disminuida. nebivolol no ha sido estudiado en pacientes que reciben diálisis. (Ver Farmacología y Dosificación). Insuficiencia Hepática: nebivolol deberá ser usado con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada porque su metabolismo se encuentra disminuido. Ya que nebivolol no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa, este producto está contraindicado en esta población (Ver Farmacología y Dosificación). Riesgo de Reacciones Anafilácticas: Los pacientes que están tomando b-bloqueadores y que tienen historia de severas reacciones anofilácticas a una variedad de alergenos pueden ser más reactivos a exposición repetida, ya sea accidental, de diagnóstico o terapéutica. Tales pacientes pueden no responder a dosis usuales de epinefrina utilizadas para tratar reacciones alérgicas. Feocromocitoma: En pacientes en los que se sospecha o se sabe que padecen de feocromocitoma, se deberá iniciar el tratamiento con alfa-bloqueadores antes de usar cualquier b-bloqueador.
Interacciones
Inhibidores de CYP2D6: Usar con precaución cuando nebivolol es co-administrado con inhibidores de CYP2D6 (quinidina, propafenona, fluoxetina, paroxetina, etc.) (ver Farmacología Clínica). Agentes Hipotensores: nebivolol no deberá combinarse con otros b-bloqueadores. Pacientes que reciben tratamiento con drogas que causan depleción de cotecolaminas, tales como reserpina o guanitidina, deberán ser estrechamente monitoreadas, ya que la acción agregada del b-bloqueador puede producir reducción excesiva de la actividad simpática. En pacientes que están recibiendo nebivolol y clonidina, se deberá discontinuar nebivolol por varios días antes de ir disminuyendo gradualmente la clonidina. Glicósidos Digitálicos: Ambos glicósidos digitálicos y b-betabloqueadores hacen más lenta la conducción atrio-ventricular y disminuyen la frecuencia cardíaca. Su uso concomitante puede incrementare) riesgo de bradicardia. Bloqueadores de Canales de Calcio: nebivolol deberá ser utilizado con cuidado si se tuviera que administrar junto con depresores del miocardio o inhibidores de conducción AV, tales como ciertos antagonistas del calcio (particularmente del tipo fenil-alquil-amina [verapamilo] y benzotiapina [diltiazem]), o agentes antiarrítmicos, tales como disopiramida. Uso en poblaciones especiales: Embarazo: Efectos teratogénicos. Embarazo Categoría C: Ocurrió disminución en el peso de las crías a la dosis 1.25 y 2.5 mg/kg en ratas expuestas durante el periodo perinatal (final de la gestación, parto y lactancia). A 5 mg/kg y dosis mayores (1.2 veces el MRHD), se produjo gestación prolongada, dificultad en el parto (distocia), y reducción del cuidado maternal, con el incremento correspondiente de muerte fetal tardía, nacimiento de crías muertas, bajo peso al nacer, tamaño de la camada y supervivencia de las crías. Un número insuficiente de crías sobrevivió a los 5 mg/kg como para evaluar la descendencia en el comportamiento reproductivo. En estudios en los que a ratas gestantes se les dio nebivolol durante la organogénesis, se observó que se redujo el peso en el cuerpo de los fetos a dosis tóxicas para la madre de 20 y 40 mg /kg/día (5 y 10 veces el MRHD); asimismo, a 40 mg/kg/día (10 veces el MRHD) se presentaron pequeños demoras reversibles en la osificación del esternón y del tórax, asociadas con los pesos bajos de los fetos, y un pequeño incremento en la resorción ósea. No se presentaron efectos adversos en la viabilidad del embrión-feto, sexo, peso o morfología en estudios en los que se administró nebivolol a conejos gestantes a dosis tan altas como 20 mg/kg/día (10 veces MRHD). Trabajo de Parto y Nacimiento: Nebivolol ocasionó gestación prolongada y distocia a dosis > 5 mg/kg en ratas (1.2 veces el MRHD). Estos efectos estuvieron asociados con el incremento de muertes fetales y nacimiento de crías muertas, bajo peso al nacer, tamaño de la camada, promedio de supervivencia de las crías, eventos que ocurrieron sólo cuando se administró nebivolol durante el periodo perinatal (final de la gestación, parto y lactancia). No se han realizado estudios de nebivolol en mujeres embarazadas. nebivolol sólo deberá ser usado durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Madres Lactantes: Estudios en ratas han demostrado que nebivolol o sus metabolitos atraviesan la barrera placentaria y son excretados en la leche materna. No se conoce si esta droga se excreta por la leche materna humana. Debido a que los b-bloqueadores pueden producir serias reacciones adversas en niños lactantes, especialmente bradicardia, es que no se recomienda utilizar nebivolol durante la lactancia. Uso Pediátrico: No ha sido establecida la seguridad ni la efectividad en pacientes pediátricos. Los estudios pediátricos en edades entre recién nacidos hasta los 18 años de edad, no se han realizado por la caracterización incompleta del desarrollo de la toxicidad y posibles efectos adversos en fertilidad a largo plazo (ver Toxicología). Uso Geriátrico: De los 2800 pacientes en los estudios clínicos placebo-controlados de hipertensión auspiciados en los Estados Unidos, 478 pacientes tenían 65 años o más No se observaron diferencias generales en cuanto a eficacia o incidencia de efectos adversos entre pacientes más jóvenes o de mayor edad. Insuficiencia Cardíaca: En un estudio placebo-controlado de 2128 pacientes (1067 nebivolol, 1061 placebo) de 70 años con insuficiencia cardíaca crónica recibiendo una dosis máxima de 10 mg por día para una mediana de 20 meses, no se ha reportado empeoramiento de insuficiencia cardíaca con nebivolol comparado con el placebo. Sin embargo, si la insuficiencia cardíaca empeora, considerarla descontinuación de Nebivolol. Interacciones droga - droga: Puede esperarse que las drogas que inhiben CYP2D6 incrementen los niveles plasmáticos de nebivolol. Cuando nebivolol es co-administrado con un inhibidos o un inductor de esta enzima, los pacientes deberán ser estrechamente monitoreados y la dosis de nebivolol ajustada de acuerdo con la respuesta de la presión sanguínea. Los estudios in Vitro han demostrado que a concentraciones terapéuticamente relevantes, d- y I-nebivolol no inhiben ninguna vía del citocromo P450. Digoxina: La administración concomitante de nebivolol (10 mg una vez al día) y digoxina (0.25 mg una vez al día) por 10 días en 14 individuos adultos sanos no resultó en cambios significativos en la farmacocinética de digoxina o nebivolol (ver Interacciones). Warfarina: La administración de nebivolol (10 mg una vez al día por 10 días) no llevó a cambios significativos en la farmacocinética de nebivolol o R- o S-warfarina luego de una simple dosis de 10 mg de warfarina. De manera similar, nebivolol no tuvo efectos significativos sobre la actividad anticoagulante de la warfarina, según ha sido evaluado por el tiempo de Protrombina y perfiles INR desde 0 a 144 horas luego de la administración de una dosis simple de 10 mg de warfarina en 12 voluntarios adultos saludables. Diuréticos: No se observaron interacciones farmacocinéticas en adultos sanos entre nebivolol (10 mg diarios por 10 días) y furosemida (40 mg una sola dosis), hidroclorotiazida (25 mg una vez al día por 10 días), o espironolactona (25 mg una vez al día por 10 días). Ramipril: La administración concomitante de nebivolol (10 mg una vez al día) y ramipril (5 mg una vez al día) por 10 días en 15 voluntarios adultos sanos no produjo interacciones farmacocinéticas. Losartán: La administración concomitante de nebivolol (10 mg una sola dosis) y losartán (50 mg una sola dosis) en 20 voluntarios adultos sanos no produjo interacciones farmacocinéticas. Fluoxetina: Fluoxetina, un inhibidos CYP2D6, administrado 20 mg por día por 21 días antes de una dosis simple de 10 mg de nebivolol en 10 adultos sanos, llevó a un incremento de 8 veces en AUC y a 3 veces en Cmax para d-nebivolol (ver Interacciones). Antagonistas del Receptor de Histamina-2: La farmacocinética de nebivolol (5 mg una dosis) no fue afectada por la co-administración de ranitidina (150mg dos veces al día). La cimetidina (400 mg dos veces al día) causa un 23% de incremento en los niveles de d-nebivolol en plasma. Carbón: La farmacocinética de nebivolol (10 mg una sola dosis) no fue afectada por coadministración repetida (4, 8, 12, 16, 22, 28, 36 y 48 horas después de la administración de nebivolol) de carbón activado (Actidose-Aquo(k). Sildenafilo: La co-administración de nebivolol y sildenafilo disminuyó el AUC y Cmax de sildenafilo en 21 y 23%, respectivamente. El efecto sobre Cmax y AUC para d-nebivolol fue también pequeño (20%). El efecto sobre signos vitales (pulso y presión arterial) fue aproximadamente la suma de los efectos de sildenafilo y nebivolol. Otras medicaciones concomitantes: Utilizando análisis farmacocinéticos de la población, derivados de pacientes hipertensos, se observó que las siguientes drogas no tuvieron un efecto sobre la farmacocinética de nebivolol: acetaminofén, ácido acetilsalicílico, atorvastatina, esorneprozol, ibuprofeno, levotiroxina sódico, metformina, sildenafilo, simvastatina, o tocoferol.Unión a Proteínas: No se observaron cambios significativos en la unión in vitro de nebivolol a proteínas del plasma humano en presencia de altas concentraciones de diazepam, digoxina, difenilhidantoína, enalapril, hidroclorotiazida, imipramina, indometacina, proponolol, sulfametazina, tolbutamida o warfarina. Adicionalmente, nebivolol no alteró significativamente la unión de proteínas de las siguientes drogas: diazepam, digoxina, difenilhidantoína, hidroclorotiazida, imipramina o warfarina en sus concentraciones terapéuticas.
Sobredosificación
En ensayos clínicos y experiencia post comercialización en el mundo, se presentaron reportes de sobredosis de NEBIVOLOL. Los signos y síntomas más comunes asociados con sobredosis de NEBIVOLOL son bradicardia e hipotensión. Otros eventos adversos importantes reportados con sobredosis de NEBIVOLOL incluyen insuficiencia cardíaca, mareo, hipoglicemia, fatiga yvómitos. Eventos adversos asociados con sobredosis de j3-bloqueadores incluyen broncoespasmo y bloqueo cardíaco. La mayor ingesta conocida de NEBIVOLOL en todo el mundo fue la de un paciente que ingirió hasta 500 mg de NEBIVOLOL junto con varias tabletas de ácido acetilsalicílico de 100 mg en un intento suicida. El paciente experimentó hiperhidrosis, palidez, bajo nivel de conciencia, hipocinesia, hipotensión, bradicardia sinusal, hipoglicemia, hipokalemia, insuficiencia respiratoria y vómitos. El paciente se recuperó. Debido a la gran unión de la droga a las proteínas plasmáticas, no se puede esperar que la hemodiálisis mejore la depuración del nebivolol. Si ocurriera sobredosis con NEBIVOLOL, se deberá detener su administración y proporcionar un tratamiento general de apoyo y específico de síntomas. Sobre la base de acciones farmacológicas esperadas y recomendaciones para otros b-bloqueadores, se deberán considerar las siguientes medidas generales, de haber garantía clínica: Bradicardia: Aplicar atropina IV. Si la respuesta es inadecuada, suministrar con cuidado isoproterenol u otro agente con propiedades cronotrópicas positivas. Bajo ciertas circunstancias podría ser necesaria la colocación de un marcapasos transvenoso o transtorácico. Hipotensión: Administrar líquidos IV y vasopresores. El glucagón intravenoso puede ser útil. Bloqueo Cardíaco (de segundo o tercer grado): Los pacientes deberán ser monitoreados cuidadosamente y tratados con infusión de isoproterenol. Bajo determinadas circunstancias podría ser necesaria la colocación de un marcapasos transvenoso o transtorácico. Insuficiencia Cardíaca Congestiva: Iniciar terapia con glucósidos digitálicos y diuréticos. En ciertos casos se podría considerare) uso de agentes inotrópicos y vasodilatadores. Broncoespasmo: Administrar terapia con broncodilatadores tales como un agonista-p2 inhalado de corta acción y/o aminofilina. Hipoglicemia: Administrar glucosa IV. Podrían requerirse dosis repetidas de glucosa IV o posiblemente deglucagón. En caso de intoxicación en donde haya síntomas de shock, se deberá continuar el tratamiento por un tiempo suficientemente largo, consistente con el tiempo efectivo de vida útil de 12-19 horas de NEBIVOLOL. Se deberá continuar con medidas de apoyo hasta que se consiga la estabilidad clínica. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano.
Presentación
Nabila 2.5 mg: Caja x 28 comprimidos. Nabila 5 mg: Caja x 28 comprimidos. Nabila 10 mg: Caja x 28 comprimidos.

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