MAGNEVIST - Farmacología

Propiedades farmacodinámicas: Magnevist® es un agente de contraste paramagnético para imágenes por resonancia magnética. El efecto intensificador del contraste está mediado por la sal di-N-metilglucamina del ácido gadopentético, dimeglumina - el complejo de gadolinio del ácido pentético (ácido dietileno triamina pentaacético = DTPA). Cuando se usa una secuencia de imagen adecuada (p. ej., técnica de spin-eco ponderada en T1) en la obtención de imagen por resonancia magnética de protones, el acortamiento del tiempo de relajación de spin-lattice de los núcleos atómicos excitados, inducido por el ion gadolinio, conduce a un aumento de la intensidad de la señal y, por tanto, a un aumento del contraste de la imagen de ciertos tejidos. La sal dimeglumina del ácido gadopentético es un compuesto altamente paramagnético que da lugar a un acortamiento característico de los tiempos de relajación incluso a concentraciones bajas. La eficacia paramagnética, la relaxividad -determinada por la influencia sobre el tiempo de relajación spin-lattice de los protones en el plasma-, es de unos 4,95 l/mmol/seg y muestra sólo una dependencia leve de la intensidad del campo magnético. El DTPA forma un complejo firme con el ión paramagnético gadolinio con una estabilidad in vivo e in vitro extremadamente alta (log K = 22-23). La sal dimeglumina del ácido gadopentético es un compuesto muy hidrosoluble, extremadamente hidrofilico, con un coeficiente de distribución entre el n-butanol y el buffer a un PH 7.6 de aproximadamente 0,0001. La sustancia no muestra ninguna unión particular a proteínas ni interacción inhibidora con enzimas (p. ej., la Na+ y K+ ATPasa del miocardio). Magnevist® no activa el sistema del complemento y, por tanto, probablemente tiene una capacidad muy baja de inducir reacciones anafilactoides. A concentraciones más altas y con incubación prolongada, la sal dimeglumina del ácido gadopentético tiene un leve efecto in vitro sobre la morfología de los eritrocitos. Después de la administración intravenosa de Magnevist® en el ser humano, el proceso reversible podría conducir a una débil hemólisis intravascular, que podría explicar el ligero incremento de la bilirrubina sérica y el hierro que se observa ocasionalmente en las primeras horas siguientes a la inyección. Las propiedades físico-químicas de la solución Magnevist® de 0.5 mmol/ml citada a continuación son:


Propiedades farmacocinéticas: La sal dimeglumina del ácido gadopentético se comporta en el organismo como cualquier otro compuesto altamente hidrofílico y biológicamente inerte (p. ej., manitol o inulina). La farmacocinética observada en el hombre es independiente de la dosis. Distribución: Después de la administración intravenosa, el compuesto se difunde rápidamente en el espacio extracelular. Con una dosis de hasta 0,25 mmol de sal dimeglumina del ácido gadopentético/kg peso corporal (∆ 0.5 ml de Magnevist®/kg), el nivel plasmático disminuyó después de una fase de distribución temprana que dura unos minutos, con una vida media de unos 90 minutos, idéntica a la tasa de eliminación renal. Con una dosis de 0.1 mmol de sal dimeglumina del ácido gadopentético/kg (∆ 0.2 ml de Magnevist®/kg de peso corporal), se han medido 0.6 mmol de sal dimeglumina del ácido gadopentético/l de plasma 3 minutos después de la inyección y 0,24 mmol de sal dimeglumina de ácido gadopentético/I de plasma 60 minutos después de la inyección. Siete días después de la administración intravenosa de sal dimeglumina del ácido gadopentético radiomarcada, se ha hallado en el resto del organismo tanto de la rata como del perro característicamente menos de 1% de la dosis administrada. Las concentraciones relativamente más altas del compuesto se han encontrado en los riñones en forma de complejo intacto de gadolinio. El compuesto no penetra ni atraviesa la barrera de hemato-encefálica intacta ni la barrera hemato-testicular. La pequeña cantidad que atraviesa la barrera placentaria es eliminada rápidamente por el feto. Metabolismo: No se ha podido demostrar desdoblamiento ni degradación metabólica del ión paramagnético. Eliminación: La sal dimeglumina del ácido gadopentético se elimina de forma inalterada a través de los riñones mediante filtración glomerular. La fracción eliminada extrarrenalmente es muy pequeña. En las 6 horas siguientes a la inyección se eliminó por los riñones un promedio de 83% de la dosis. En las primeras 24 horas se recuperó en la orina aproximadamente 91% de la dosis. Al quinto día después de la inyección, la dosis eliminada con las heces fue inferior al 1%. La depuración renal de la sal dimeglumina del ácido gadopentético referido a 1.73 m2 fue de aproximadamente 120 ml/min y es, por lo tanto, comparable al de la inulina o el Cr-EDTA. Características en los pacientes: La sal dimeglumina del ácido gadopentético se elimina completamente a través de los riñones incluso en presencia de insuficiencia renal (depuración de creatinina > 20 ml/min); la vida media plasmática aumenta en relación con el grado de insuficiencia renal; no se observa aumento de la eliminación extrarrenal. Dada la prolongada vida media sérica (hasta 30 horas) en presencia de deterioro severo de la función renal (depuración de creatinina < 20 ml/min), la sal dimeglumina del ácido gadopentético podría eliminarse por medio de hemodiálisis extracorpórea. Datos preclínicos de seguridad: Los datos no clínicos no revelan un riesgo especial para los humanos con base en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad sistémica, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicología reproductiva. Toxicidad sistémica: Los estudios de tolerancia sistémica experimental después de la administración intravenosa diaria repetida no produjeron hallazgos que se opongan a una administración diagnostica única de Magnevist® en humanos. Según los resultados de los estudios de toxicidad aguda, es muy poco probable un riesgo de intoxicación aguda con el uso de Magnevist® en adultos. Genotoxicidad, tumorigenidad: Los estudios de los efectos genotóxicos (pruebas de mutación de genes, cromosomas y genoma) de la sal dimeglumina del ácido gadopentético in vivo e in vitro no han arrojado indicios de una potencial mutagénico. En un estudio de tumogenicidad con Magnevist® realizado en ratas no se pudieron observar tumores relacionados con el compuesto. Debido a ello y a la ausencia de efectos genotóxicos, y considerando la farmacocinética y la ausencia de indicios de efectos tóxicos sobre tejidos de crecimiento rápido, así como el hecho de que Magnevist® se administró sólo una vez, no hay riesgo evidente de un efecto tumorigénico en humanos. Toxicidad reproductiva: Los estudios de toxicidad reproductiva realizados en animales no hay arrojado indicios de un potencial teratogénico u otro potencial embriotóxico tras la administración de Magnevist® durante el embarazo. Tolerancia local y potencial de sensibilización por contacto: Los estudios experimentales de tolerancia local con Magnevist® tras administración intravenosa única y repetida y tras administración intraarterial única no han arrojado indicios que sean de esperar efectos locales adversos en los vasos sanguíneos de los humanos. Los estudios experimentales de tolerancia local tras administración paravenosa, subcutánea e intramuscular única indican que pueden aparecer reacciones leves de intolerancia local en el sitio de la inyección después de la administración paravenosa anadvertida. Los estudios sobre efecto de sensibilización por contacto no arrojaron indicios sobre un potencial sensibilizante de Magnevist®.