INCIVO - JANSSEN - Farmacología

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Antiviral de acción directa, código ATC: J05AE11. Mecanismo de acción: Telaprevir es un inhibidor de la proteasa de serina NS3•4A del VHC, una enzima esencial para la replicación del virus. Propiedades Farmacocinéticas: Las propiedades farmacocinéticas de telaprevir se han estudiado en voluntarios adultos sanos y en pacientes con infección crónica por el VHC. Telaprevir se puede administrar por vía oral con alimentos en comprimidos de 375 mg, 1.125 mg dos veces al día (b.i.d.) durante 12 semanas, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Alternativamente, telaprevir se puede administrar por vía oral con alimentos en comprimidos de 375 mg, dosis de 750 mg cada 8 horas (c8h) durante 12 semanas, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. La exposición a telaprevir es mayor cuando se administra conjuntamente con peginterferón alfa y ribavirina que cuando se administra solo. La exposición a telaprevir es comparable cuando se administra en combinación con peginterferón alfa- 2a y ribavirina o con peginterferón alfa-2b y ribavirina. Absorción: Telaprevir se administra por vía oral y se absorbe muy probablemente en el intestino delgado, sin que existan indicios de absorción en el colon. La concentración plasmática máxima tras la administración de una dosis única de telaprevir se alcanza normalmente al cabo de 4 - 5 horas. Los estudios in vitro realizados con células humanas Caco-2 han indicado que telaprevir es un sustrato de la glicoproteína P(gp-P). La exposición a telaprevir fue similar independientemente de si la dosis total diaria de 2.250 mg era administrada como 750 mg cada 8 horas (c8h) o como 1.125 mg dos veces al día (b.i.d.). En base al modelo farmacocinético poblacional de la exposición en estado estacionario de telaprevir, la razón de la media geométrica de mínimos cuadrados (IC del 90%) de 1.125 mg dos veces al día (b.i.d.) frente a 750 mg cada 8 horas (c8h) fue de 1,08 (1,02; 1,13) para el AUC24,ss, 0,878 (0,827; 0,930) para el Ctrough,ss, y 1,18 (1.12;1.24) para la Cmax,ss. La exposición a telaprevir aumentó un 20% cuando este medicamento se administró después de una comida calórica rica en grasas (56 g de grasas, 928 kcal) en comparación con su administración después de una comida calórica normal (21 g de grasas, 533 kcal). Cuando se comparó con la administración después de una comida calórica normal, la exposición (AUC) disminuyó en un 73% cuando telaprevir se administró con el estómago vacío, en un 26% cuando se administró después de una comida baja en calorías y rica en proteínas (9 g de grasas, 260 kcal) y en un 39% cuando se administró después de una comida pobre en grasas y baja en calorías (3,6 g de grasas, 249 kcal). Por consiguiente, telaprevir debe tomarse con alimentos. Distribución: Telaprevir se une a las proteínas del plasma aproximadamente entre un 59% y un 76%. Se une principalmente a la glicoproteína alfa-1 ácida y a la albúmina. Tras la administración oral, se calculó que el volumen aparente típico de distribución (Vd) era de 252 litros, con una variabilidad interindividual del 72,2%. Biotransformación: Telaprevir se metaboliza extensamente en el hígado mediante hidrólisis, oxidación y reducción. Se han detectado distintos metabolitos en heces, plasma y orina. Tras la administración de dosis repetidas por vía oral, se observó que los metabolitos principales derivados del telaprevir eran el R-diasteroisómero de telaprevir (30 veces menos activo), el ácido pirazinoico y un metabolito que experimenta reducción en un enlace a-cetoamídico de telaprevir (no activo). El CYP3A4 es parcialmente responsable del metabolismo de telaprevir. Otras enzimas también están implicadas en el metabolismo como las aldo-cetoreductasas y otras enzimas proteolíticas. Los estudios con supersomas CYP recombinantes humanos indicaron que telaprevir era un inhibidor de CYP3A4 y se observó que producía una inhibición de ese sistema enzimático dependiente del tiempo y de la concentración en microsomas hepáticos humanos. No se observó inhibición relevante por telaprevir de las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP2E1in vitro. Tras considerar los resultados de los estudios de interacción entre medicamentos (por ejemplo: escitalopram, zolpidem, etinilestradiol), no se puede descartar la inducción de enzimas metabólicas por telaprevir. Los estudios in vitro demostraron que telaprevir no es un inhibidor de UGT1A9 ni UGT2B7. Los estudios in vitro con UGT1A3 recombinante sugieren que telaprevir puede inhibir esta enzima. La importancia clínica de esto es incierta dado que la administración de telaprevir con una única dosis de buprenorfina, un sustrato parcial de UGT1A3, en voluntarios adultos sanos no produjo aumentos en la exposición a buprenorfina. No se ha observado una inhibición relevante del alcohol deshidrogenasa por telaprevir in vitro. Sin embargo, no se probaron concentraciones suficientemente altas para la inhibición intestinal que para que pueda ser excluido. Transportadores: Los estudios in vitro demontraron que telaprevir es un inhibidor de OATP1B1 y OATP2B1. Eliminación: Tras la administración de una dosis oral única de 750 mg de 14C-telaprevir en sujetos sanos, el 90% de la radioactividad total se recuperó en las heces, la orina y el aire espirado en las 96 horas siguientes a su administración. La mediana de la recuperación de la dosis radiactiva administrada fue de aproximadamente el 82% en las heces, el 9% en el aire exhalado y el 1% en la orina. La contribución de 14C-telaprevir y VRT-127394 intactos a la radiactividad total recuperada en las heces fue del 31,8% y del 18,7%, respectivamente. Tras la administración oral, el aclaramiento aparente total (C1/F) se estimó en 32,4 l/h con una variabilidad interindividual del 27,2%. La semivida de eliminación media después de la administración oral de dosis únicas de 750 mg de telaprevir varió normalmente entre 4,0 y 4,7 horas. En estado de equilibrio, la semivida efectiva es de unas 9-11 horas. Linealidad/no linealidad: La exposición (AUC) a telaprevir aumentó ligeramente más que en proporción a la dosis tras la administración de dosis únicas de 375 mg hasta 1.875 mg con alimentos, posiblemente debido a la saturación de las vías metabólicas o de los transportadores de salida. El aumento de la dosis de 750 mg cada 8 horas a 1.875 mg cada 8 horas en un estudio de dosis múltiples produjo un incremento menor que el proporcional (es decir, aproximadamente el 40%) en la exposición a telaprevir. Poblaciones especiales: Población pediátrica: No se dispone actualmente de datos en la población pediátrica. Pacientes con insuficiencia renal: Se ha evaluado la farmacocinética de telaprevir tras la administración de una dosis única de 750 mg a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) no infectados por el VHC. Los valores medios de Cmax y AUC de telaprevir fueron un 10% y un 21% mayores, respectivamente, que en sujetos sanos. Pacientes con insuficiencia hepática: Telaprevir se metaboliza principalmente en el hígado. La exposición en estado estacionario a telaprevir fue un 15% inferior en los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A, puntuación de 5-6) que en sujetos sanos. La exposición en estado estacionario a telaprevir fue un 46% menor en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B, puntuación de 7-9) que en sujetos sanos. No se conoce el efecto en las concentraciones de telaprevir libre. Sexo: Se evaluó el efecto del sexo del paciente en la farmacocinética de telaprevir utilizando la farmacocinética poblacional derivada de los datos de los ensayos de fase 2 y 3 realizados con INCIVO. No se observó ningún efecto relevante en función del sexo. Raza: El análisis de la farmacocinética poblacional de INCIVO en pacientes con infección por el VHC indicó que la exposición a telaprevir era similar en pacientes de razas negra/afro-americanos y caucasianas. Pacientes de edad avanzada: Los datos farmacocinéticos disponibles sobre el uso de INCIVO en pacientes ≥ 65 años infectados por el VHC son escasos y no se dispone de datos en pacientes mayores de 70 años. Datos preclínicos sobre seguridad: Toxicología y/o farmacología en animales: En ratas y perros, telaprevir produjo una reducción reversible de los parámetros eritrocíticos, acompañada de una respuesta regenerativa. Tanto en ratas como en perros, se observaron elevaciones de AST/ALT en la mayoría de los estudios, de las cuales la elevación de ALT en ratas no se normalizó tras el período de recuperación. Los hallazgos histopatológicos en el hígado fueron similares en los estudios realizados tanto en ratas como en perros y no todos se resolvieron por completo tras el período de recuperación. En ratas (pero no en perros), telaprevir causó cambios degenerativos en los testículos que fueron reversibles y que no afectaron a la fertilidad. En general, los niveles de exposición en relación con los valores humanos fueron bajos en los estudios de farmacología y toxicología realizados en animales. Carcinogénesis y mutagénesis: No se ha analizado el potencial carcinogénico de telaprevir. Ni telaprevir ni su principal metabolito causaron daños en el ADN cuando se analizó en la batería habitual de pruebas de mutagenicidad, en presencia y ausencia de activación metabólica. Alteración de la fertilidad: Telaprevir no tuvo efectos en la fertilidad ni en la fecundidad cuando se evaluó en ratas. Desarrollo embrionario y fetal: Telaprevir atraviesa la placenta tanto en ratas como en ratones, con una exposición fetal:maternal del 19-50%. Telaprevir no mostró ningún potencial teratógeno en ratas ni en ratones. En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario precoz realizado en ratas, se observó un aumento de las concepciones no viables. Las dosis utilizadas en animales no permitieron establecer ningún margen de exposición cuando se compararon con la exposición en humanos. Excreción en leche: Cuando se administró a ratas en período de lactancia, las concentraciones de telaprevir y de su metabolito principal fueron mayores en la leche que en el plasma. Las crías de ratas expuestas a telaprevir en el útero mostraron un peso corporal normal al nacer. Sin embargo, cuando se alimentaron con la leche de ratas tratadas con telaprevir, la ganancia de peso corporal de las crías fue menor de lo normal (probablemente por rechazar su sabor). Tras el destete, la ganancia de peso corporal de las crías se normalizó.