ICLACITIDINA - Farmacología

Descripción: ICLACITIDINA® (Azacitidina para inyección) es un nucleótido pirimidínico análogo a la citidina. Azacitidina es 4-amino-1-ß-D-ribofuranosil-s-triazin-2(1H)-ona. La fórmula empírica es C8H12N4O5. El peso molecular es 244. Azacitidina es un sólido blanco o casi blanco. Se encontró que Azacitidina es insoluble en acetona, etanol, y metil etil cetona; ligeramente soluble en etanol/agua (50/50), propilenglicol, y polietilenglicol; escasamente soluble en agua, agua saturada en octanol, dextrosa 5% en agua, N-metil-2-pirrolidona, salino normal y sustancias tensoactivas polisorbato 80 5% en agua; y soluble en dimetilsulfóxido (DMSO). El producto final es proveído en una forma estéril para reconstitución como una suspensión para inyección subcutánea o reconstitución como una solución con mayor dilución para infusión endovenosa. Los viales de ICLACITIDINA® contienen 100mg de Azacitidina y 100mg de manitos como un polvo liofilizado estéril. Mecanismo de acción: Se cree que ICLACITIDINA® ejerce su efecto antineoplásico al causar la hipometilación del ADN y citotoxicidad directa en células hematopoyéticas anormales en la médula ósea. La concentración de Azacitidina requerida para la máxima inhibición de la metilación del ADN in vitro no causó supresión mayor de la síntesis del ADN. La hipometilación puede restaurar la funcion normal de los genes que son críticos para la diferenciación y proliferación. Los efectos citotóxicos de Azacitidina causan la muerte de las células de rápida división, incluyendo células cancerígenas que ya no responden a los controles normales del crecimiento. Las células no proliferarías son relativamente insensibles a Azacitidina. Farmacocinética: La farmacocinética de Azacitidina se estudió en 6 pacientes MDS. Azacitidina es rápidamente absorbida después de la administración SC; la concentración pico plasmática de 750±403ng/ml ocurrió en 0.5 horas. La biodisponibilidad de Azacitidina SC relativa a Azacitidina EV es aproximadamente 89%, basado en el área bajo la curva. El volumen promedio de distribución después de la dosis EV es 76±26L. La depuración promedio aparente SC es 167±49L/hora y la vida media promedio después de la administración SC es 41±8minutos. Los estudios publicados muestran que la excreción urinaria es la ruta primaria de eliminación de Azacitidina y sus metabolitos. Después de la administración EV de Azacitidina radioactiva a 5 pacientes con cáncer, la excreción urinaria acumulada fue del 85% de la dosis radioactiva. La excreción fecal contabilizada fue < 1% de la dosis radioactiva durante un periodo de 3 días. La excreción promedio de radioactividad en la orina después de la administración SC de 14 C-Azacitidina fue del 50%. Las vidas media promedio de eliminación de la radioactividad total (Azacitidina y sus metabolitos) fueron similares después de la administración EV y SC, alrededor de 4 horas. Toxicología no clínica: Carcinogénesis, Mutagénesis, Problemas de Fertilidad: El potencial carcinogénico de Azacitidina fue evaluado en ratones y ratas. Azacitidina indujo tumores del sistema hematopoyético con el 8% de la dosis diaria humana recomendada. Se observó un incremento de la incidencia de tumores en el sistema linforeticular, pulmones, glándula mamaria y piel en ratones con aproximadamente 8% de la dosis diaria humana recomendada. Un estudio de tumorogenicidad reveló un incremento de la incidencia de tumores testiculares comparado con los controles. El potencial mutagénico y clastogénico de Azacitidina fue evaluado en sistemas bacterianos in vitro Y fue mutagénico en sistemas bacterianos y de células mamíferas. El efecto clastogénico de Azacitidina se observó por la inducción del micronúcleo en células de ratón. La administración de Azacitidina a ratones machos resultó en una reducción de la fertilidad y perdida de los productos durante el subsiguiente desarrollo embrionario y post natal, reducción del peso de los testículos y epidídimos, y reducción del conteo espermático acompañado por la reducción de las tasas de embarazo e incremento de la pérdida de embriones en las hembras apareadas, así como un incremento de embriones anormales en hembras apareadas cuando se examinaron al día 2 de la gestación.