BONEFOS - Farmacología

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Bifosfonato. Código ATC: M05BA02. El clodronato se define químicamente como un bifosfonato y es un análogo del pirofosfato natural. Los bifosfonatos tienen una gran afinidad por los tejidos mineralizados como los huesos. In vitro inhiben la precipitación del fosfato de calcio, bloquean su transformación a hidroxiapatitas, retardan la agregación de cristales de apatita en cristales más grandes e inhiben la disolución de estos cristales. El mecanismo de acción más importante del clodronato es su efecto inhibidor sobre la resorción ósea osteoclástica. El clodronato inhibe la resorción ósea de diversas maneras. En el caso de ratas jóvenes esta inhibición de la resorción ósea a través de una alta dosis de clodronato provocó un ensanchamiento de las metáfisis de los huesos largos. En ratas a las que se les retiró los ovarios se inhibió la resorción ósea con una dosis subcutánea baja y semanal de 3 mg/kg. En la ingesta de dosis farmacológicas el clodronato evitará la disminución de la densidad ósea. La eficacia farmacológica del clodronato ha sido comprobada en diversos tipos de modelos experimentales preclínicos de osteoporosis (incluyendo la osteoporosis inducida por falta de estrógenos). Se comprobó que, dependiendo de la dosis, el clodronato inhibirá la resorción ósea sin tener efectos dañinos sobre la mineralización o sobre otros aspectos de la calidad ósea. El clodronato también inhibió la resorción ósea en el caso de una osteodistrofia renal inducida de forma experimental. La capacidad del clodronato de inhibir la resorción ósea en personas ha sido determinada en estudios histológicos, cinéticos y bioquímicos. Sin embargo, aún no se tiene un conocimiento completo de los mecanismos exactos de la inhibición de la resorción ósea. El clodronato suprime la actividad de los osteoclastos a través de lo cual disminuye el nivel de calcio en la sangre y se disminuye la eliminación de calcio e hidroxiprolina en la orina. El clodronato evita la pérdida ósea en la cadera y columna cervical asociada a las mujeres pre- y postmenopáusicas con cáncer de mama. Al administrar clodronato como medicamento único en dosis que inhiben la resorción ósea no se observó ningún efecto sobre la mineralización ósea normal en seres humanos. Se observó una disminución del riesgo de fractura en pacientes con cáncer de mama y mielomas múltiples. Se ha demostrado que en caso de un cáncer primario de mama el clodronato provoca una reducción en el desarrollo de las metástasis óseas. En estudios clínicos para evaluar la prevención de metástasis óseas en pacientes con cáncer primario de mama operable, el tratamiento con clodronato también fue asociado a una disminución en la mortalidad. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: La absorción gastrointestinal del clodronato es baja (aprox. del 2%) tal como ocurre en todos los bifosfonatos. El clodronato se absorbe rápidamente. Después de una dosis oral única la concentración sérica alcanza su máximo valor dentro de los 30 minutos. Debido a la alta afinidad del clodronato con el calcio y otros cationes divalentes la absorción resulta ser mínima si se ingiere el clodronato a la hora de las comidas o junto con medicamentos que contengan cationes divalentes. En un estudio en el que se ingirió el clodronato 2 horas antes del desayuno como una terapia de referencia, se presentó una disminución en la biodisponibilidad de éste dentro de un intervalo de 1 hora o 0,5 horas entre la dosis y el desayuno. Sin embargo, estadísticamente la diferencia no resultó ser significativa (biodisponibilidad relativa: 91% y 69%). Adicionalmente en el caso de la absorción gastrointestinal del clodronato persisten marcadas variaciones inter- e intraindividuales. A pesar de la marcada variabilidad intraindividual en la absorción del clodronato, la exposición al fármaco en la terapia a largo plazo resultó ser constante. Distribución y eliminación: La unión a las proteínas plasmáticas del clodronato es baja. El volumen de distribución asciende a 20 - 50 l. La eliminación del clodronato del suero se realiza en dos fases claramente diferenciables: Una fase de distribución con un tiempo de vida media de aprox. 2 horas y una fase de eliminación que debido a la fuerte unión ósea del clodronato transcurre de forma considerablemente más lenta. La eliminación del clodronato se realiza predominantemente a través de los riñones. Aprox. el 80% del clodronato recibido es eliminado en pocos días a través de la orina. El fármaco unido a los huesos (aprox. 20% de la dosis administrada) se elimina más lentamente. Aquí, la depuración renal asciende a aprox. 75% de la depuración plasmática. Propiedades al momento de la aplicación: Debido a que el clodronato actúa sobre los huesos no hay una relación clara entre la concentración sanguínea o plasmática del clodronato y la eficacia terapéutica de las reacciones adversas. Con excepción de la insuficiencia renal que disminuye la depuración renal del clodronato, el perfil farmacocinético no será influenciado por ningún factor conocido como la edad, metabolismo del fármaco u otros estados patológicos. Datos preclínicos acerca de la seguridad: Toxicidad aguda: Estudios sobre dosis únicas en ratones y ratas mostraron los siguientes valores LD50:


En relación a los síntomas clínicos de toxicidad aguda en ratones y ratas se determinó una actividad motora reducida, convulsiones, pérdida del conocimiento y disnea. En cerditos minipig la dosis intravenosa de 240mg/kg presentó un efecto tóxico después de dos o tres infusiones. Tolerancia sistémica: Se realizaron estudios de toxicidad crónica con una duración de 2 semanas hasta 12 meses en ratas y cerditos minipig. En todos los estudios se observó una cifra muy escasa de casos de muerte. En ratas, las dosis diarias de 140 y 160 mg/kg resultaron ser mortales después de 1 a 7 días. En el caso de los cerditos minipig las dosis diarias intravenosas de 80 mg/kg provocaron émesis y debilitamiento general, así como una muerte posterior entre los días 7 y 13. Después una ingesta oral de las dosis diarias de 100 - 480 mg/kg en ratas y de 800 mg/kg en cerditos minipig no se determinó una mortalidad condicionada a la sustancia de prueba. En diversos estudios de toxicidad se observó que el clodronato tuvo un efecto sobre los siguientes órganos (información acerca de la modificación entre paréntesis): Huesos (esclerosis, relacionada al efecto farmacológico de clodronato), tracto gastrointestinal (irritación), sangre (linfopenia, efectos sobre hemostasia), riñones (túbulos dilatados, proteinuria) e hígado (incremento de las transaminasas séricas). Toxicidad en la reproducción: El clodronato no mostró ningún efecto fetotóxico en estudios experimentales realizados en animales. Sin embargo, si disminuyó la fertilidad masculina al aplicarse en dosis altas. Después de una dosis subcutánea mensual de clodronato en ratas recién nacidas, se observaron trastornos óseos similares a una osteoporosis los cuales se encuentran relacionados con el efecto farmacológico del clodronato. Potencial genotóxico, Carcinogenicidad: No hay información disponible acerca del potencial genotóxico del clodronato. En estudios realizados en ratas y ratones no se observó ningún efecto carcinógeno.