Prospecto BONEFOS

Composición
Sustancia activa: Clodronato disódico tetrahidratado. Un comprimido recubierto contiene: 1000 mg de clodronato disódico tetrahidratado equivalente a 800 mg de clodronato disódico. Lista de los excipientes: Núcleo del comprimido: Croscarmelosa sódica, Celulosa microcristalina. Dióxido de silicio altamente disperso. Ácido esteárico. Estearato de magnesio. Cobertura: Macrogol 3350, Alcohol polivinílico (parcialmente hidrolizado), Agua purificada. Talco. Dióxido de titanio (E171). Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos ovalados de color blanco.
Farmacología
Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Bifosfonato. Código ATC: M05BA02. El clodronato se define químicamente como un bifosfonato y es un análogo del pirofosfato natural. Los bifosfonatos tienen una gran afinidad por los tejidos mineralizados como los huesos. In vitro inhiben la precipitación del fosfato de calcio, bloquean su transformación a hidroxiapatitas, retardan la agregación de cristales de apatita en cristales más grandes e inhiben la disolución de estos cristales. El mecanismo de acción más importante del clodronato es su efecto inhibidor sobre la resorción ósea osteoclástica. El clodronato inhibe la resorción ósea de diversas maneras. En el caso de ratas jóvenes esta inhibición de la resorción ósea a través de una alta dosis de clodronato provocó un ensanchamiento de las metáfisis de los huesos largos. En ratas a las que se les retiró los ovarios se inhibió la resorción ósea con una dosis subcutánea baja y semanal de 3 mg/kg. En la ingesta de dosis farmacológicas el clodronato evitará la disminución de la densidad ósea. La eficacia farmacológica del clodronato ha sido comprobada en diversos tipos de modelos experimentales preclínicos de osteoporosis (incluyendo la osteoporosis inducida por falta de estrógenos). Se comprobó que, dependiendo de la dosis, el clodronato inhibirá la resorción ósea sin tener efectos dañinos sobre la mineralización o sobre otros aspectos de la calidad ósea. El clodronato también inhibió la resorción ósea en el caso de una osteodistrofia renal inducida de forma experimental. La capacidad del clodronato de inhibir la resorción ósea en personas ha sido determinada en estudios histológicos, cinéticos y bioquímicos. Sin embargo, aún no se tiene un conocimiento completo de los mecanismos exactos de la inhibición de la resorción ósea. El clodronato suprime la actividad de los osteoclastos a través de lo cual disminuye el nivel de calcio en la sangre y se disminuye la eliminación de calcio e hidroxiprolina en la orina. El clodronato evita la pérdida ósea en la cadera y columna cervical asociada a las mujeres pre- y postmenopáusicas con cáncer de mama. Al administrar clodronato como medicamento único en dosis que inhiben la resorción ósea no se observó ningún efecto sobre la mineralización ósea normal en seres humanos. Se observó una disminución del riesgo de fractura en pacientes con cáncer de mama y mielomas múltiples. Se ha demostrado que en caso de un cáncer primario de mama el clodronato provoca una reducción en el desarrollo de las metástasis óseas. En estudios clínicos para evaluar la prevención de metástasis óseas en pacientes con cáncer primario de mama operable, el tratamiento con clodronato también fue asociado a una disminución en la mortalidad. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: La absorción gastrointestinal del clodronato es baja (aprox. del 2%) tal como ocurre en todos los bifosfonatos. El clodronato se absorbe rápidamente. Después de una dosis oral única la concentración sérica alcanza su máximo valor dentro de los 30 minutos. Debido a la alta afinidad del clodronato con el calcio y otros cationes divalentes la absorción resulta ser mínima si se ingiere el clodronato a la hora de las comidas o junto con medicamentos que contengan cationes divalentes. En un estudio en el que se ingirió el clodronato 2 horas antes del desayuno como una terapia de referencia, se presentó una disminución en la biodisponibilidad de éste dentro de un intervalo de 1 hora o 0,5 horas entre la dosis y el desayuno. Sin embargo, estadísticamente la diferencia no resultó ser significativa (biodisponibilidad relativa: 91% y 69%). Adicionalmente en el caso de la absorción gastrointestinal del clodronato persisten marcadas variaciones inter- e intraindividuales. A pesar de la marcada variabilidad intraindividual en la absorción del clodronato, la exposición al fármaco en la terapia a largo plazo resultó ser constante. Distribución y eliminación: La unión a las proteínas plasmáticas del clodronato es baja. El volumen de distribución asciende a 20 - 50 l. La eliminación del clodronato del suero se realiza en dos fases claramente diferenciables: Una fase de distribución con un tiempo de vida media de aprox. 2 horas y una fase de eliminación que debido a la fuerte unión ósea del clodronato transcurre de forma considerablemente más lenta. La eliminación del clodronato se realiza predominantemente a través de los riñones. Aprox. el 80% del clodronato recibido es eliminado en pocos días a través de la orina. El fármaco unido a los huesos (aprox. 20% de la dosis administrada) se elimina más lentamente. Aquí, la depuración renal asciende a aprox. 75% de la depuración plasmática. Propiedades al momento de la aplicación: Debido a que el clodronato actúa sobre los huesos no hay una relación clara entre la concentración sanguínea o plasmática del clodronato y la eficacia terapéutica de las reacciones adversas. Con excepción de la insuficiencia renal que disminuye la depuración renal del clodronato, el perfil farmacocinético no será influenciado por ningún factor conocido como la edad, metabolismo del fármaco u otros estados patológicos. Datos preclínicos acerca de la seguridad: Toxicidad aguda: Estudios sobre dosis únicas en ratones y ratas mostraron los siguientes valores LD50:


En relación a los síntomas clínicos de toxicidad aguda en ratones y ratas se determinó una actividad motora reducida, convulsiones, pérdida del conocimiento y disnea. En cerditos minipig la dosis intravenosa de 240mg/kg presentó un efecto tóxico después de dos o tres infusiones. Tolerancia sistémica: Se realizaron estudios de toxicidad crónica con una duración de 2 semanas hasta 12 meses en ratas y cerditos minipig. En todos los estudios se observó una cifra muy escasa de casos de muerte. En ratas, las dosis diarias de 140 y 160 mg/kg resultaron ser mortales después de 1 a 7 días. En el caso de los cerditos minipig las dosis diarias intravenosas de 80 mg/kg provocaron émesis y debilitamiento general, así como una muerte posterior entre los días 7 y 13. Después una ingesta oral de las dosis diarias de 100 - 480 mg/kg en ratas y de 800 mg/kg en cerditos minipig no se determinó una mortalidad condicionada a la sustancia de prueba. En diversos estudios de toxicidad se observó que el clodronato tuvo un efecto sobre los siguientes órganos (información acerca de la modificación entre paréntesis): Huesos (esclerosis, relacionada al efecto farmacológico de clodronato), tracto gastrointestinal (irritación), sangre (linfopenia, efectos sobre hemostasia), riñones (túbulos dilatados, proteinuria) e hígado (incremento de las transaminasas séricas). Toxicidad en la reproducción: El clodronato no mostró ningún efecto fetotóxico en estudios experimentales realizados en animales. Sin embargo, si disminuyó la fertilidad masculina al aplicarse en dosis altas. Después de una dosis subcutánea mensual de clodronato en ratas recién nacidas, se observaron trastornos óseos similares a una osteoporosis los cuales se encuentran relacionados con el efecto farmacológico del clodronato. Potencial genotóxico, Carcinogenicidad: No hay información disponible acerca del potencial genotóxico del clodronato. En estudios realizados en ratas y ratones no se observó ningún efecto carcinógeno.
Indicaciones
Osteólisis debido a una metástasis ósea de tumores sólidos (Por ejemplo: carcinoma mamario, prostático, tiroideo) o como consecuencia de neoplasias hematológicas (por ejemplo: plasmocitoma). Hipercalcemia como consecuencia de una extensa metástasis ósea o por osteonecrosis inducida por tumores malignos sin metástasis óseas.
Dosificación
Cada comprimido recubierto de Bonefos® 800mg deberá ser ingerido en su totalidad. Para facilitar la ingesta se podrán dividir los comprimidos mediante la ranura de partición. Sin embargo, las dos partes deberán ser ingeridas a la misma hora. Por otro lado, estas dos partes no deberán ser disueltas o cortadas en partes más pequeñas. El clodronato se elimina predominantemente a través de los riñones. Es por ello que deberá contar con la cantidad suficiente de líquidos durante todo el tratamiento. Se deberá ingerir una dosis diaria compuesta por dos comprimidos recubiertos (= 1,600 mg de clodronato disódico). En caso sean necesarias dosis mayores, éstas deberán distribuirse en dos dosis únicas por día. La ingesta única o primera ingesta deberá realizarse en las mañanas en ayunas y pasar el comprimido con un vaso con agua. Posteriormente el paciente no deberá ingerir alimentos o tomar bebidas (sin considerar el agua) u otros medicamentos por una hora. En caso sea necesaria una segunda dosis al día, ésta deberá realizarse entre las comidas, es decir, después de que hayan transcurrido más de dos horas o una hora antes de la comida, ingesta de bebidas (sin contar el agua) o de ingerir otros medicamentos. No deberá ingerirse el clodronato junto con productos lácteos, alimentos o medicamentos que contengan calcio u otros cationes divalentes. Por lo general, la duración del tratamiento asciende a 6 meses y puede ser prolongada dependiendo del desarrollo del cuadro clínico. Asimismo también podrá ser necesario retomar el tratamiento tras haber interrumpido la terapia. Dosis: Adultos: Tratamiento de hipercalcemia: En caso la concentración incrementada de calcio sea tratada con una terapia oral deberá aplicarse una dosis inicial más alta compuesta por tres comprimidos recubiertos (= 2,400mg de clodronato disódico) o cuatro comprimidos recubiertos (=3,200mg de clodronato disódico) que se dividirá en dos dosis únicas diarias y, dependiendo de la reacción, irá disminuyendo a una dosis diaria compuesta por dos comprimidos recubiertos (=1,600 mg de clodronato disódico) para de esta manera, mantener el nivel de calcio el mayor tiempo posible dentro de los parámetros normales. Tratamiento de osteólisis: En el caso de un tratamiento de osteólisis inducida por tumores sin una concentración incrementada de calcio deberá prescribirse la dosis estándar de una ingesta diaria compuesta por dos comprimidos recubiertos de Bonefos® (= 1,600 mg de clodronato disódico). La dosis podrá ser incrementada en caso esto sea necesario a nivel clínico. Sin embargo, ésta no deberá superar los cuatro comprimidos recubiertos (=3,200 mg de clodronato disódico) diarios. En caso se presente una hipocalcemia deberá reducirse la dosis de los comprimidos recubiertos de Bonefos® 800 mg según las necesidades individuales. Independientemente de la dosis recomendada deberá respetarse la dosis básica individual que dependerá de la gravedad de la enfermedad. Niños: No existe experiencia previa sobre la aplicación en niños. Pacientes mayores: No será necesario adaptar la dosis de forma especial para los pacientes mayores. En estudios clínicos en los cuales se incluyó a pacientes por encima de los 65 años no se registraron efectos secundarios específicos que afectaran a este grupo de edad. Pacientes con insuficiencia renal: El clodronato se elimina predominantemente a través de los riñones. Es por ello que en el caso de pacientes con insuficiencia renal deberían ingerirse con precaución los comprimidos recubiertos de Bonefos® 800mg (véase las secciones Contraindicaciones y Advertencias). No deberá excederse la dosis diaria de 1,600 mg de clodronato disódico a largo plazo. Se recomienda reducir la dosis de clodronato como sigue:

Contraindicaciones
Bonefos® de 800mg comprimidos recubiertos no deberán ingerirse: En caso se tenga conocimiento de una hipersensibilidad a los bifosfonatos o a uno de los excipientes de los comprimidos recubiertos de Bonefos® 800mg, En caso de una función renal limitada, con excepción de una aplicación breve si se presenta una limitación netamente funcional de la depuración renal debido a una hipercalcemia, En caso de inflamaciones agudas en el tracto digestivo, En caso de una ingesta simultánea de otros bifosfonatos, Durante el embarazo o período de lactancia.
Reacciones adversas
La reacción adversa descrita con mayor frecuencia es la diarrea. Por lo general, es leve y se presenta de forma frecuente al recibirse altas dosis. En un estudio clínico randomizado de placebo controlado para evaluar la prevención de las metástasis óseas en caso de carcinomas primarios operables, se procedió a evaluar a 1079 pacientes dentro del marco concerniente a la seguridad. La diarrea leve se presentó de forma más frecuente como un suceso indeseado dentro del grupo del clodronato (1600mg diarios por más de dos años) que dentro del grupo placebo. En un estudio randomizado de placebo controlado con 5592 pacientes en edades por encima de los 75 años que recibieron clodronato 800mg al día, por más de tres años para prevenir las fracturas de la osteoporosis solamente se presentaron diarreas, mareos y vómitos de forma más frecuente en comparación con los que se encontraban bajo el placebo. En relación a los datos de frecuencia, nos basamos en las siguientes categorías: Muy frecuentemente (≥ 1/10). Frecuentemente ≥ 1/100 hasta 1/10). Ocasionalmente (≥ 1/1,000 hasta > 1/100). Raramente (≥ 1/10,000 hasta > 1/1,000). Muy raramente ( < 1/10,000). No se tiene conocimiento (No se puede apreciar la frecuencia sobre la base de los datos disponibles).


Experiencias Post-Marketing: Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino. Daño de la función respiratoria en pacientes con asma sensible a la aspirina. Reacciones de hipersensibilidad que se manifiestan como una enfermedad a las vías respiratorias. Trastornos renales y urinarios: Deterioro de la función renal (incremento de creatinina sérica y proteinuria), daño renal severo, particularmente después de una infusión intravenosa rápida de dosis altas de clodronato. Existen reportes aislados de insuficiencia renal, y en casos raros con desenlace fatal al utilizar particularmente AINES de forma concomitante (mayormente diclofenaco). Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Después del ingreso del producto al mercado se informó acerca de los siguientes efectos secundarios (frecuencia rara): Fracturas subtrocantéricas y diafisiarias atípicas de fémur (efecto indeseado de la clase de los bifosfonatos). Hay informes aislados de osteonecrosis maxilar particularmente en pacientes que antes ya habían sido tratados con aminobifosfonatos como el zoledronato y pamidronato. Asimismo, se registraron dolores severos a los huesos, articulaciones y músculos en pacientes que fueron tratados con los comprimidos recubiertos de Bonefos® 800mg. El dolor puede aparecer días o meses después de iniciado el tratamiento. Después de descontinuar el tratamiento, algunos pacientes han experimentado un total alivio de los síntomas, en algunos casos la resolución es incompleta o lenta. Sin embargo, estos incidentes se dieron de forma muy rara y estudios randomizados de placebo controlado indicaron que no hay ninguna diferencia entre los pacientes que se encuentran bajo la ingesta de placebo y los pacientes que se encuentran bajo la ingesta de los comprimidos recubiertos de Bonefos® 800mg. En estudios post comercialización se ha observado una posible asociación entre Bifosfonatos y fibrilación auricular, por lo que es necesario la evaluación cardiovascular de los pacientes en terapia con estos medicamentos. El término MedDRA más apropiado se utilizó para describir una reacción específica y sus sinónimos, así como para las enfermedades relacionadas. El concepto "reacciones adversas indeseadas" en el capítulo sobre las reacciones adversas se basa en la versión MedDRA 8.1. Los profesionales de la salud deben considerar si el uso del Bifosfonato puede ser responsable del dolor músculoesquelético severo en los pacientes que presentan estos síntomas y deben evaluar la descontinuación temporal o permanente del medicamento.
Advertencias
Hidratación: Deberá prestar especial atención a la necesidad de recibir una hidratación suficiente durante el tratamiento con los comprimidos recubiertos de Bonefos® 800mg. Asimismo, deberá considerar especialmente este aspecto en el tratamiento de una hipercalcemia, así como en el caso de pacientes con trastornos renales que deban ser tratados con los comprimidos recubiertos de Bonefos® 800mg. Función renal: Los comprimidos recubiertos de Bonefos® 800mg deberán ser administrados con especial precaución en el caso de pacientes con insuficiencia renal. En caso que se esté realizando una terapia con los comprimidos recubiertos de Bonefos® 800mg deberá controlar la función renal de forma exhaustiva. En caso ésta empeore deberá, dependiendo del caso, considerar la interrupción de la terapia. Osteonecrosis maxilar: En el caso de pacientes con cáncer que recibieron bifosfonatos tanto intravenosos como orales dentro del marco de un esquema de tratamiento, se informó de una osteonecrosis maxilar asociada por lo general a la extracción de dientes y/o a una infección local (incluyendo osteomielitis). Un gran porcentaje de estos pacientes recibió además quimioterapias y corticosteroides; y en pacientes en tratamiento para osteoporosis o enfermedad de Paget. Las características de estos casos son variadas e incluyen trastorno sensitivo local, dolor máxilo facial, dolor dental, dientes flojos, exposición de hueso, infección recurrente leve de los tejidos de la cavidad bucal, mal olor bucal. En el caso de pacientes con otros factores simultáneos de riesgo (por ejemplo: cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, mala higiene dental) se deberá considerar un tratamiento dental preventivo antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos. Deberán evitarse intervenciones odontológicas invasivas al estar bajo un tratamiento con bifosfonatos. Las intervenciones de carácter odontológico podrían empeorar el estado de la enfermedad en los pacientes que desarrollen una osteonecrosis maxilar y que se encuentren llevando una terapia con bifosfonatos. En el caso de pacientes que requieran de un tratamiento dental, no se cuenta con ningún tipo de información que manifieste que la interrupción del tratamiento con bifosfonatos disminuye el riesgo de una osteonecrosis maxilar. No se conoce ningún tratamiento eficaz y no hay consenso en el manejo de la osteonecrosis. La recuperación ósea puede ser gradual y hay informes de curación completa de lesiones varios meses después de la cesación del tratamiento. Fracturas atípicas del fémur: Al estar bajo una terapia de bifosfonatos se registraron fracturas subtrocantéricas y diafisiarias atípicas del fémur, se presentan con una frecuencia muy baja, esto ocurrió sobre todo en pacientes que recibieron un tratamiento prolongado contra la osteoporosis, habiéndose estimado que de cada 100 fracturas femorales que previenen el tratamiento con bifosfonatos, se produciría 1 fractura atípica de fémur. No se han establecido factores de riesgo específicos para este tipo de fracturas aunque se ha propuesto como principal factor el tratamiento prolongado con bifosfonatos (si bien se han observado algunos casos en tratamientos cortos). Estas fracturas transversales u oblicuas podrán presentarse en cualquier lugar a lo largo del fémur, directamente debajo del trocánter menor o encima del cóndilo femoral. Estas fracturas se originan después de un trauma mínimo o sin que éste se presente y algunos pacientes a menudo registran dolores en el fémur o en la ingle y se asocia con frecuencia con imágenes de fracturas de stress, es decir, semanas o meses antes de que se presente una fractura femoral completa. Las fracturas a menudo se presentan de forma bilateral. Es por este motivo que en el caso de pacientes que son tratados con bifosfonatos y que tuvieron una fractura femoral también se deberá revisar el fémur contralateral. También se ha informado acerca de una mala curación de estas fracturas. En el caso de pacientes en los que se sospeche la presencia de una fractura femoral atípica deberá tomarse en consideración suspender la terapia de bifosfonatos y reevaluar periódicamente la necesidad de continuar el tratamiento con bifosfonatos (previa evaluación del paciente) tomando como base la evaluación individual de los riesgos y beneficios, particularmente después de 5 años de tratamiento. Otros posibles factores de riesgo propuestos incluyen tratamientos concomitantes, en particular glucocorticoides o inhibidores de la bomba de protones, presencia de comorbilidad como diabetes melitus o artritis reumatoide y posibles factores genéticos. Durante el tratamiento con bifosfonatos deberá sugerirse al paciente que se manifieste en caso de cualquier dolor en el fémur, cadera o ingle. Cada paciente con estos síntomas deberá ser examinado para eliminar una fractura de fémur incompleta. El plan de tratamiento para cada paciente se basará en la evaluación individual de los riesgos y beneficios y se guiará por la apreciación clínica del médico tratante. El reporte de casos de fracturas atípicas de fémur durante la terapia con bifosfonatos, se presenta principalmente en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo. Controles: Además, al estar bajo una terapia con comprimidos recubiertos de Bonefos® 800mg deberá controlarse regularmente la función hepática, el recuento sanguíneo, así como los niveles de fosfato sérico. Por lo menos cada 4 semanas deberá controlarse el nivel de calcio. Niños: Los comprimidos recubiertos de Bonefos® 800mg no deberán ser administrados en niños ya que no hay experiencias previas acerca de su aplicación en ellos. Indicaciones importantes de precaución relacionadas con los componentes específicos. Un comprimido recubierto contiene 5.54mmol (127.3mg) de sodio. Esto deberá ser considerado en el caso de pacientes que se encuentran bajo una dieta controlada de sodio (baja en sodio / sal de mesa).
Interacciones
Interacciones con otros medicamentos y otras interacciones: No deberá ingerirse el clodronato de forma concomitante con otros bifosfonatos. Se registraron trastornos en la función renal debido a la ingesta simultánea de clodronato con antiinflamatorios no esteroideos (AINES) - mayormente diclofenaco. El efecto reductor de los niveles de calcio del clodronato podrá incrementarse al ingerir simultáneamente o al administrarse una dosis de aminoglucósidos. En casos particulares, se registró una hipocalcemia severa. Asimismo, deberá prestar especial atención al hecho de que posiblemente se presente una hipomagnesemia. En los casos de una ingesta concomitante del clodronato con fosfato de estramustina, se observó un incremento de la concentración de estramustina sérica, de hasta un 80%. El clodronato con cationes divalentes forma complejos difícilmente solubles. Es por ello que los alimentos con un alto contenido de calcio (como por ejemplo la leche o los productos lácteos) disminuyen la absorción del principio activo de los comprimidos recubiertos de Bonefos® 800mg tras la ingesta oral. Los medicamentos con un alto contenido de calcio, hierro o magnesio, así como los antiácidos tendrán el mismo efecto. Embarazo y lactancia: No deberán ingerirse los comprimidos recubiertos de Bonefos® 800mg durante el embarazo o período de lactancia debido a la formación ósea retardada. Dado el caso, deberá elegirse un método anticonceptivo efectivo. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y maniobrar con maquinarias: No se conocen.
Conservación
Precauciones especiales de conservación: Ninguna. Duración del medicamento: 3 años. Conservar todos los medicamentos adecuadamente. Manténgase fuera del alcance de los niños. No utilizar después de la fecha de caducidad impresa en el empaque. No se exponga a temperaturas superiores a los 30°C. Medidas particulares de precaución para su eliminación: Ninguna.
Sobredosificación
En caso de una sobredosis se presentarán náuseas y vómitos. Al ingerir una cantidad considerable del fármaco se podrá presentar hipocalcemia causada por la formación del complejo del fármaco con el calcio. La terapia estará compuesta por medidas sintomáticas. La hipocalcemia podrá ser tratada, por ejemplo, mediante la administración de alimentos ricos en calcio (leche) o en casos más graves, la administración intravenosa de calcio. La función renal debe ser monitorizada y debe asegurarse el suministro adecuado de líquidos.
Presentación
Los comprimidos recubiertos se encuentran disponibles en envases blíster de cloruro de polivinilo y papel aluminio por 60 comprimidos recubiertos.

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