AVELOX - Farmacología

Propiedades fármacodinámicas: Grupo fármaco-terapéutico: Antibióticos Quinolona, fluoroquinolona, código ATC: J0MA14. Mecanismo de acción: El moxifloxacino posee una actividad in vitro contra un amplio espectro de agentes patógenos Gram-positivos y Gram-negativos. El efecto bactericida del moxifloxacino proviene de una inhibición de ambas topoisomerasas tipo II (ADN-girasa y topoisomerasa IV) que se requieren en la replicación, transcripción y reparación del ADN bacteriano. Al parecer, el radical C8-metoxi contribuye a la mayor actividad y menor selección de mutantes resistentes entre las bacterias grampositivas, en comparación con el radical C8-H. La presencia de un radical bicicloamínico voluminoso en la posición C-7 evita el flujo activo de salida, asociado a los genes norA o pmrA vistos en algunas bacterias Gram-positivas. Investigaciones farmacodinámicas han demostrado que el moxifloxacino ejerce una tasa de mortalidad concentración dependiente. Las concentraciones mínimas bactericidas (CMB) se encuentran dentro del área de las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI). Efecto sobre la flora intestinal del ser humano: Se observaron los siguientes cambios en la flora intestinal en voluntarios luego de administración oral de moxifloxacino: se redujo la cantidad de Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococcus app., Klebsiella spp., así como de los anaeróbicos Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp. y Peptostreptococus spp.. En el caso de los bacteroides fragilis se presentó un incremento. Después de dos semanas se volvieron a alcanzar nuevamente los valores normales. Mecanismo de resistencia: Los mecanismos de resistencia que inactivan a la penicilina, cefalosporina, los aminoglicósidos, los macrólidos y las tetraciclinas no interfieren con la actividad antibacteriana del moxifloxacino. Otros mecanismos de resistencia como las barreras de permeabilidad (a menudo en el caso de Pseudomonas aeruginosa) y los mecanismos de eflujo podrán influenciar la sensibilidad frente al moxifloxacino. La resistencia in-vitro en contra del moxifloxacino se desarrolla paso a paso a través de mutaciones en los lugares de enlace en ambas topoisomerasas tipo II ADN-girasa y topoisomerasa IV. El moxifloxacino es un pobre sustrato para los mecanismos activos de eflujo en organismos Gram-positivos. No se observó una resistencia cruzada con otras fluoroquinolonas. Debido a que en el caso de algunas bacterias Gram-positivas el moxifloxacino inhibe a ambas topoisomerasas II y IV con la misma actividad, las bacterias que son resistentes frente a otras fluorquinolonas podrán ser sensibles frente al moxifloxacino.


Sensibilidad microbiológica: La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y temporalmente en el caso de especies seleccionadas. Se requiere de información local de resistencia, particularmente si se trata infecciones graves. En caso sea necesario, deberá solicitarse la asesoría de un experto si la prevalencia local de la resistencia pone en tela de juicio la utilidad o provecho de la sustancia activa en algunos tipos de infecciones. Especies comúnmente sensibles: Microorganismos aerobios Gram positivos: Gardnerella vaginalis. Staphylococcus aureus* (sensible a la meticilina). Streptococcus agalactiae (grupo B). Grupo Streptococcus milleri* (S. anginosus, S. constellatus und S. intermedius). Streptococcus pneumoniae*. Streptococcus pyogenes* (grupo A). Grupo Streptococcus viridans (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus). Microorganismos aerobios Gram negativos. Acinetobacter baumanii. Haemophilus influenzae*. Haemophilus parainfluenzae*. Legionella pneumophila. Moraxella (Branhamella) catarrhalis*. Microorganismos anaerobios. Fusobacterium spp.. Prevotella spp.. Otros microorganismos. Chlamydia (Chlamydophila) pneumoniae*. Chlamydia trachomatis*. Coxiella burnetii. Mycoplasma genitalium. Mycoplasma hominis. Mycoplasma pneumoniae. Especies en las cuales las resistencias adquiridas pueden representar un problema. Microorganismos aerobios Gram positivos. Enterococcus faecalis*. Enterococcus faecium*. Staphylococcus aureus (resistente a la meticilina)+. Microorganismos aerobios Gram negativos. Enterobacter cloacae*. Escherichia coli*#. Klebsiella pneumoniae*#. Klebsiella oxytoca. Neisseria gonorrhoeae*+. Proteus mirabilis*. Microorganismos anaerobios. Bacteroides fragilis*. Peptostreptococcus spp.*. Especies resistentes por naturaleza. Microorganismos aerobios Gram negativos. Pseudomonas aeruginosa. * En estudios clínicos en indicaciones autorizadas se comprobó satisfactoriamente la efectividad en el caso de cepas susceptibles. # Las cepas que producen betalactamasa de espectro extendido ESBL, por lo general, son resistentes a las fluoroquinolonas. + Tasa de resistencia > 50% en uno o más países. Propiedades farmacocinéticas: Absorción y biodisponibilidad: Luego de la administración oral, el moxifloxacino se absorbe de forma rápida y casi en su totalidad. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente. 91%. Luego de dosis únicas entre 50 y 800 mg de moxifloxacino y tras una ingesta única diaria de 600 mg una vez al día por 10 días, alcanza una farmacocinética lineal. Las concentraciones máximas de plasma de 3,1 mg/l fueron alcanzadas entre 0,5 horas y 4 horas después de la ingesta de 400 mg. Las concentraciones plasmáticas pico y valle en el estado de equilibrio (400 mg al día) fueron 3,2 y 0,6 mg/l respectivamente. En el estado de equilibrio, la concentración en el intervalo de dosis es de aproximadamente 30% mayor en comparación con la concentración posterior a la primera dosis. Distribución: El moxifloxacino se distribuye rápidamente en el espacio extravascular. Tras una dosis de 400 mg, el área bajo la curva (ABC) es de aproximadamente 35 mg h/l. El volumen de distribución en el estado de equilibrio (Vee) es de aproximadamente 2 l/kg. En experimentos in-vitro y ex-vivo se presentó una unión a proteínas de aproximadamente 40-42% independientemente de la concentración de la droga. Moxifloxacino se une principalmente a la albúmina sérica. Después de una dosis oral única de 400 mg de moxifloxacino se midieron las siguientes concentraciones máximas (promedio geométrico):


Biotransformación: El moxifloxacino sufre una biotransformación de fase II y se elimina vía renal y biliar/fecal como droga sin modificación así como en la forma de un compuesto sulfato (M1), y de glucurónido (M2). M1 y M2 son los únicos metabolitos relevantes para los seres humanos, ambos son inactivos a nivel microbiológico. En estudios clínicos Fase I, así como en estudios in vitro no se observaron interacciones farmacocinéticas relevantes para el metabolismo junto con otros principios activos como consecuencia de la biotransformación de fase I con la participación de enzimas del citocromo P450. No indicios de un metabolismo oxidativo. Eliminación:_ El moxifloxacino se elimina del plasma con una vida media terminal de aproximadamente 12 horas. La depuración aparente promedio en todo el cuerpo después de la dosis de 400 mg se encuentra dentro del rango desde 179 hasta 246 ml/min. La depuración renal alcanzó un aproximado de 24-53 ml/min lo que sugiere una reabsorción tubular parcial de la droga por los riñones. Luego de una dosis de 400 mg, se elimina por la orina (aproximadamente 19% no modificada, aproximadamente 2,5% como M1 y 14% como M2) y por las heces (aproximadamente 25% no modificado y aproximadamente 36% como M1, no hay eliminación como M2) totalizando un aproximado de 96%. La ingesta simultánea de moxifloxacino y ranitidina o probenecid no cambia la depuración renal del fármaco. Pacientes mayores y pacientes con poco peso: En sujetos voluntarios sanos con poco peso (como en mujeres), así como en pacientes mayores se observaron concentraciones mayores en el plasma. Deterioro de la Función renal: En caso de una insuficiencia renal (incluyendo la depuración de creatinina > 20 ml/min/1,73m2) no se modificó la farmacocinética del moxifloxacino de forma significativa. Las concentraciones del metabolito M2 (glucurónido de moxifloxacino) se incrementan en Insuficiencia renal hasta en 2,5 veces (en el caso de una depuración de creatinina de < 30ml/min/1,73m2). Deterioro de la Función hepática: Sobre la base de estudios farmacocinéticos realizados en pacientes con insuficiencia hepática (Child-Pugh A, B) no arrojaron conclusiones claras sobre los cambios en comparación con personas sanas del hígado. La insuficiencia hepática se asocia a un incremento del nivel de plasma del metabolito M1 en el contexto de concentración de la droga semejante en voluntarios sanos. No hay suficiente experiencia acerca de la aplicación clínica de moxifloxaxcino en pacientes con insuficiencia hepática. Datos de seguridad pre-clínicos: En ratas y monos se observaron efectos sobre el sistema hematopoyético (disminución ligera en el número de eritrocitos y plaquetas). Tal como en otras quinolonas, en ratas monos y perros se observó una hepatotoxicidad (enzimas hepáticas incrementadas y degeneración vacuolar). En monos se presentó una toxicidad del sistema nervioso central (convulsiones). Estos efectos fueron observados solamente después de ingerir grandes dosis de moxifloxacino o después de un tratamiento prolongado. Tal como sucede con otras quinolonas, el moxifloxacino fue genotóxico en exámenes in vitro usando células bacterianas y de mamíferos. Debido a que estos efectos pueden ser atribuidos a la interacción con la girasa bacteriana y, en mayores concentraciones, a la interacción con la topoisomerasa II en las células de los mamíferos, se puede considerar un valor umbral para la genotoxicidad. En pruebas in vivo no se encontró ningún indicio de genotoxicidad a pesar de las dosis muy altas de moxifloxacino. Es por ello que en el caso de la dosis terapéutica en seres humanos se presenta un margen suficiente de seguridad. En un modelo inicial de un estudio en ratas no se encontró ningún indicio sobre un efecto carcinógeno del moxifloxacino. Muchas quinolonas son fotorreactivas y pueden desencadenar efectos fototóxicos, fotomutágenicos y fotocancerígenos. Contrariamente a ello, en un amplio programa de investigaciones in vitro e in vivo, el moxifloxacino se mostró libre de propiedades fototóxicas y fotogenotóxicas. Asimismo, bajo las mismas condiciones, se habían presentado efectos bajo las mismas condiciones, con otras quinolonas. En el caso de altas concentraciones, el moxifloxacino inhibe los componentes rápidos del rectificador retardado de la corriente de potasio del corazón y de esta forma puede alargar el intervalo QT. En estudios toxicológicos en perros con dosis orales de ≥ 90 mg/kg que provocaron concentraciones de plasma de ≥ 16 mg/l se desencadenaron alargamientos del intervalo QT pero no arritmias. Solamente después de una alta dosis intravenosa de más de 50 veces superior a la dosis terapéutica humana ( > 300 mg/kg) que provocó concentraciones de plasma de ≥ 200 mg/l (más de 40 veces del nivel terapéutico) se observaron arritmias ventriculares reversibles, no fatales en perros. En el caso de las quinolonas se tiene conocimiento de que éstas provocan daños en el cartílago de las grandes articulaciones diatrodiales en el caso de animales inmaduros. La dosis oral más baja de moxifloxacino que provocó toxicidad en las articulaciones en perros jóvenes fue cuatro veces mayor a la dosis terapéutica recomendada de 400 mg (en el caso de un peso de 50 kg) sobre la base de mg/kg con concentraciones de plasma de dos a tres veces mayores en comparación con cualquiera de las dosis terapéuticas Los exámenes de toxicidad en ratas y monos (dosis reiteradas hasta 6 meses) no arrojaron ningún indicio de un riesgo oculotóxico. En el caso de los perros, las altas dosis orales ( > 60 mg/kg que provocaron concentraciones de plasma de ≥ 20 ml/l) arrojaron cambios en el electrorretinograma, así como en casos aislados una atrofia en la retina. Estudios de reproducción con ratas, conejos y monos indicaron que el moxifloxacino penetra en la placenta. Estudios en ratas (vía oral e intravenosa) y monos (vía oral) no se mostró evidencia de teratogenicidad o deterioro de la fertilidad después de haberse administrado moxifloxacino. En el caso de los fetos de conejos, se observó un ligero aumento de malformaciones en las vértebras y las costillas, pero sólo en dosis claramente tóxicas para la madre (20 mg/kg intravenoso). En el caso de concentraciones terapéuticas plasmáticas humanas, se presentó una mayor incidencia de abortos en monos y conejos. Al darse dosis 63 veces más altas en comparación con la dosis recomendada en mg/kg con concentraciones plasmáticas en el rango de la dosis terapéutica humana, se presentó en ratas, fetos con bajo peso, aumento de las perdidas prenatales, una duración ligeramente incrementado del tiempo de gestación, así como actividad espontánea incrementada de la descendencia de algunos machos y hembras.