ARCOXIA - Farmacología

Propiedades farmacodinámicas: Grupo Farmacoterapéutico: Productos antirreumáticos y antiinflamatorios, no esteroideos, coxibs, Código ATC: M01 AH05. Mecanismo de Acción: Etoricoxib es un inhibidor oral, selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) dentro del rango de dosis clínica. A través de estudios farmacológicos clínicos, ARCOXIA produjo inhibición dependiente de la dosis de COX-2 sin inhibición de COX-1 a dosis de hasta 150 mg al día. Etoricoxib no inhibió la síntesis de prostaglandina gástrica y no tuvo ningún efecto en la función plaquetaria. La Ciclooxigenasa es la responsable de la generación de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas, COX-1 y COX-2. COX-2 es la isoforma de la enzima que ha demostrado ser inducida por el estímulo proinflamatorio y se ha postulado como el principal responsable de la síntesis de los mediadores prostanoideos del dolor, inflamación y fiebre. COX-2 también está implicado en la ovulación, implante y obstrucción del ducto arterioso, regulación de la función renal, y las funciones del sistema nervioso central (inducción de fiebre, percepción del dolor y función cognitiva). También juega un rol en la cicatrización de úlceras. Se ha identificado COX-2 en el tejido que rodea las úlceras gástricas en hombres pero su relevancia para la cura de úlceras no se ha establecido. Eficacia y Seguridad Clínica: Eficacia: En pacientes con osteoartritis (OA), etoricoxib 60 mg una vez al día proporcionó mejoras significativas en el dolor y en las evaluaciones del estado de la enfermedad del paciente. Estos efectos benéficos se observaron tan temprano como en el segundo día de terapia y se mantuvieron hasta por 52 semanas. Estudios con etoricoxib 30 mg una vez al día demostraron eficacia superior a placebo por un periodo de tratamiento de 12 semanas (usando evaluaciones similares a los estudios anteriores). En un estudio de determinación del rango de dosis, etoricoxib 60 mg demostró mejoras significativamente mayores que 30 mg para todos los 3 puntos finales primarios por 6 semanas de tratamiento. La dosis de 30 mg no se ha estudiado en osteoartritis de las manos. En pacientes con artritis reumatoidea (AR), etoricoxib 90 mg una vez al día proporcionó mejoras significativas en el dolor, inflamación y movilidad. Estos efectos benéficos se mantuvieron por los periodos de tratamiento de 12 semanas. En pacientes que presentan ataques de artritis gotosa aguda, etoricoxib 120 mg una vez al día por un periodo de tratamiento de 8 días, alivió el dolor e inflamación de las articulaciones de moderado a extremo en comparación con indometacina 50 mg tres veces al día. El alivio del dolor se observó tan pronto como cuatro horas después del inicio del tratamiento. En pacientes con espondilitis anquilosante, etoricoxib 90 mg una vez al día proporcionó mejoras significativas en el dolor, inflamación, rigidez y función de la columna vertebral. El beneficio clínico de etoricoxib se observó tan pronto como el segundo día de terapia después de iniciar el tratamiento y se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento de 52 semanas. En un estudio clínico evaluando el dolor dental post-operatorio, se administró etoricoxib 90 mg una vez al día durante tres días. En el subgrupo de pacientes con dolor moderado al inicio del estudio, etoricoxib 90 mg demostró un efecto analgésico similar al del ibuprofeno 600 mg (16.11 vs. 16.39; P=0.722), y mayor que el de acetaminofén/codeína 600 mg/60 mg (11.00; P < 0.001) y placebo (6.84; P < 0.001) medido por el alivio del dolor total sobre las primeras 6 horas (TOPAR6). La proporción de pacientes reportando el uso de medicamentos de rescate dentro de las primeras 24 horas de dosificación fue 40.8% para etoricoxib 90 mg, 25.5% para ibuprofeno 600 mg cada 6 horas, y 46.7% para acetaminofén/codeína 600 mg/60 mg cada 6 horas comparado a 76.2% para el placebo. En este estudio, la acción de inicio promedio (perceptible en el alivio del dolor) de etoricoxib 90 mg fue de 28 minutos después de la dosificación. Seguridad: Programa Multinacional con Etoricoxib y Diclofenaco en la Artritis a Largo Plazo (MEDAL): El Programa MEDAL fue un Programa de Seguridad Cardiovascular (CV) diseñado prospectivamente con los datos acumulados en tres ensayos controlados, randomizados, doble ciego. El estudio MEDAL, EDGE II y EDGE. El Estudio MEDAL fue un estudio de Resultados CV guiado por puntos finales realizado en 17,804 pacientes con OA y 5,700 pacientes con AR tratados con etoricoxib 60 (OA) o 90 mg (OA y AR) o diclofenaco 150 mg al día por un periodo medio de 20.3 meses (máximo de 42.3 meses, mediana de 21.3 meses). En esta prueba, sólo se registraron eventos adversos serios y discontinuaciones debido a cualquier evento adverso. Los estudios EDGE y EDGE II compararon la tolerabilidad gastrointestinal de etoricoxib versus diclofenaco. El estudio EDGE incluyó 7,111 pacientes con OA tratados con una dosis de etoricoxib 90 mg al día (1.5 veces la dosis recomendada para OA) o diclofenaco 150 mg al día por un periodo medio de 9.1 meses (máximo 16.6 meses, mediana de 11.4 meses). El estudio EDGE II incluyó 4,086 pacientes con AR tratados con etoricoxib 90 mg al día o diclofenaco 150 mg al día por un periodo medio de 19.2 meses (máximo 33.1 meses, mediana de 24 meses). En el Programa MEDAL acumulado, 34,701 pacientes con OA o AR fueron tratados por una duración media de 17.9 meses (máximo 42.3 meses, mediana de 16.3 meses) en donde aproximadamente 12,800 pacientes recibieron tratamiento por más de 24 meses. Los pacientes inscritos en el Programa tuvieron un amplio rango de factores de riesgo cardiovascular y gastrointestinal en la basal. Los pacientes con una historia reciente de infarto de miocardio, bypass arterial coronario con injerto o intervención coronaria percutánea dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción fueron excluidos. El uso de agentes gastroprotectores y aspirina a dosis bajas fue permitido en los estudios. Seguridad General: No hubo ninguna diferencia significativa entre etoricoxib y diclofenaco en el índice de eventos trombóticos cardiovasculares. Los eventos adversos cardiorrenales se observaron más frecuentemente con etoricoxib que con diclofenaco, y este efecto fue dependiente de la dosis (véase los resultados específicos a continuación). Los eventos adversos gastrointestinales y hepáticos se observaron de manera significativa más frecuentemente con diclofenaco que con etoricoxib. La incidencia de eventos adversos en EDGE y EDGE II y de eventos adversos considerados serios o resultando en la discontinuación en el estudio MEDAL fue mayor con etoricoxib que con diclofenaco. Resultados de seguridad cardiovascular: El índice de eventos adversos serios cardiovasculares trombóticos confirmados (que consistían de eventos cardiacos, cerebrovasculares, y vasculares periféricos) fue comparable entre etoricoxib y diclofenaco, y los datos se resumen en el cuadro a continuación. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los índices de eventos trombóticos entre etoricoxib y diclofenaco a través de todos los subgrupos analizados incluyendo categorías de pacientes a través de un rango de riesgo cardiovascular en la basal. Cuando se consideraron de manera separada, los riesgos relativos para los eventos adversos serios cardiovasculares trombóticos confirmados con etoricoxib 60mg o 90mg comparados con diclofenaco 150mg fueron similares.


La mortalidad CV, así como la mortalidad general, fue similar entre los grupos de tratamiento con etoricoxib y diclofenaco. Eventos Cardiorrenales: Aproximadamente 50% de los pacientes inscritos en el estudio MEDAL tuvo una historia de hipertensión en la basal. En el estudio, la incidencia de discontinuaciones debido a eventos adversos relacionados con hipertensión fue estadística y significativamente mayor para etoricoxib que para diclofenaco. La incidencia de eventos adversos por insuficiencia cardiaca congestiva (discontinuaciones y eventos serios) ocurrió a índices similares en etoricoxib 60 mg en comparación con diclofenaco 150 mg, pero fue mayor para etoricoxib 90 mg en comparación con diclofenaco 150 mg (estadísticamente significativa para etoricoxib 90 mg vs. diclofenaco 150 mg en la cohorte de OA del MEDAL). La incidencia de eventos adversos por insuficiencia cardiaca congestiva confirmados (eventos que fueron serios y resultaron en hospitalización o una visita a un departamento de emergencia) no fue significativamente mayor con etoricoxib que con diclofenaco 150 mg, y este efecto fue dependiente de la dosis. La incidencia de discontinuaciones debido a eventos adversos relacionados con edema fue mayor para etoricoxib que para diclofenaco 150 mg, y este efecto fue dependiente de la dosis (estadísticamente significativo para etoricoxib 90 mg, pero no para etoricoxib 60 mg). Los resultados cardiorrenales para EDGE y EDGE II fueron consistentes con aquellos que se describen para el Estudio MEDAL. En los estudios del Programa MEDAL individuales, para etoricoxib (60 mg o 90 mg), la incidencia absoluta de discontinuación en cualquier grupo de tratamiento fue hasta 2.6% para hipertensión, hasta 1.9% para edema, y hasta 1.1% para insuficiencia cardiaca congestiva, con mayores índices de discontinuación observados con etoricoxib 90 mg que con etoricoxib 60 mg. Resultados de Tolerabilidad Gastrointestinal del Programa MEDAL: Se observó un índice significativamente menor de discontinuaciones de tratamiento por cualquier evento adverso GI clínico (por ejemplo, dispepsia, dolor abdominal, úlcera) con etoricoxib en comparación con diclofenaco dentro de cada uno de los tres estudios componentes del Programa MEDAL. Los índices de discontinuaciones debido a eventos adversos GI clínicos por cien pacientes-año durante el periodo total de estudio fueron los siguientes: 3.23 para etoricoxib y 4.96 para diclofenaco en el Estudio MEDAL; 9.12 con etoricoxib y 12.28 con diclofenaco en el estudio EDGE; y 3.71 con etoricoxib y 4.81 con diclofenaco en el estudio EDGE II. Resultados de Seguridad Gastrointestinal del Programa MEDAL: Los eventos generales de la parte superior GI se definieron como perforaciones, úlceras y hemorragias. El subgrupo de eventos generales de la parte superior GI considerados complicados incluyó perforaciones, obstrucciones, y hemorragia complicada; el subgrupo de eventos de la parte superior GI considerados no complicados incluyó hemorragias no complicadas y úlceras no complicadas. Se observó un índice significativamente menor de eventos generales de la parte superior GI con etoricoxib en comparación con diclofenaco. No hubo ninguna diferencia significativa entre etoricoxib y diclofenaco en el índice de eventos complicados. Para el subgrupo de eventos de hemorragia de la parte superior GI (complicados y no complicados combinados), no hubo ninguna diferencia significativa entre etoricoxib y diclofenaco. El beneficio de la parte superior GI para etoricoxib en comparación con diclofenaco no fue estadísticamente significativo en pacientes que tomaban aspirina a dosis bajas concomitantes (aproximadamente 33% de los pacientes). Los índices por cien pacientes-año de eventos clínicos de la parte superior GI complicados y no complicados confirmados (perforaciones, úlceras y hemorragias (PUHs)) fueron 0.67 (95% IC 0.57, 0.77) con etoricoxib y 0.97 (95% IC 0.85, 1.10) con diclofenaco, proporcionando un riesgo relativo de 0.69 (95% IC 0.57, 0.83). Se evaluó el índice para eventos de la parte superior GI confirmados en pacientes de edad avanzada y la mayor reducción se observó en pacientes ≥ 75 años de edad (1.35 [95% IC 0.94, 1.87] vs. 2.78 [95% IC 2.14, 3.56] eventos por cien pacientes-año para etoricoxib y diclofenaco, respectivamente). Los índices de eventos clínicos de la parte inferior GI confirmados (perforación, obstrucción, o hemorragia del intestino delgado o grueso (POHs)) no fueron significativamente diferentes entre etoricoxib y diclofenaco. Resultados de Seguridad Hepática del Programa MEDAL: Etoricoxib estuvo asociado con un índice estadística y significativamente menor de discontinuaciones debido a eventos adversos hepáticos que con diclofenaco. En el Programa MEDAL acumulado, 0.3% de los pacientes en etoricoxib y 2.7% de los pacientes en diclofenaco fueron retirados debido a eventos adversos hepáticos. El índice por cien pacientes-año fue 0.22 en etoricoxib y 1.84 para diclofenaco (el valor-p fue < 0.001 para etoricoxib vs. diclofenaco). Sin embargo, la mayoría de los eventos adversos hepáticos en el Programa MEDAL no fueron serios. Datos de Seguridad Cardiovascular Trombótica Adicionales: En estudios clínicos excluyendo los Estudios del Programa MEDAL, aproximadamente 3,100 pacientes fueron tratados con etoricoxib ≥ 60 mg al día por 12 semanas o más. No hubo ninguna diferencia perceptible en el índice de eventos cardiovasculares trombóticos serios confirmados entre pacientes que recibían etoricoxib ≥60 mg, placebo, o AINEs diferentes de naproxeno. Sin embargo, el índice de estos eventos fue mayor en pacientes que recibieron etoricoxib en comparación con aquellos que recibieron naproxeno 500 mg dos veces al día. La diferencia en la actividad antiplaquetaria entre algunos AINES inhibidores de COX-1 e inhibidores selectivos de COX-2 puede ser de importancia clínica en pacientes con riesgo de eventos trombo-embólicos. Los inhibidores selectivos de COX-2 reducen la formación de prostaciclina sistémica (y por lo tanto posiblemente endotelial) sin afectar el tromboxano plaquetario. La relevancia clínica de estas observaciones no ha sido establecida. Datos de Seguridad Gastrointestinal Adicionales: En dos estudios endoscópicos en doble ciego de 12 semanas, la incidencia acumulativa de ulceración gastroduodenal fue significativamente menor en pacientes tratados con etoricoxib 120 mg una vez al día que en pacientes tratados con naproxeno 500 mg dos veces al día o ibuprofeno 800 mg tres veces al día. Etoricoxib tuvo una mayor incidencia de ulceraciones en comparación con placebo. Estudio de la Función Renal en Adultos Mayores: Un estudio de grupos paralelos, controlado por placebo, en doble ciego, randomizado evaluó los efectos de 15 días de tratamiento de etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg dos veces al día), naproxeno (500 mg dos veces al día) y placebo en la excreción de sodio en la orina, presión arterial, y otros parámetros de la función renal en individuos de 60 a 85 años de edad en una dieta de sodio de 200-mEq/día. Etoricoxib, celecoxib y naproxeno tuvieron efectos similares en la excreción de sodio en la orina durante las 2 semanas de tratamiento. Todos los comparadores activos mostraron un aumento relativo a placebo con respecto a las presiones arteriales sistólicas; sin embargo, etoricoxib estuvo asociado con un aumento estadísticamente significativo en el Día 14 cuando se comparó con celecoxib y naproxeno (cambio medio de la basal para presión arterial sistólica: etoricoxib 7.7 mmHg, celecoxib 2.4 mmHg, naproxeno 3.6 mmHg). Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Etoricoxib administrado por vía oral se absorbe bien. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente de 100%. Después de la administración de las dosis de 120 mg una vez al día en equilibrio dinámico, la concentración plasmática de pico (media geométrica de Cmax = 3.6 mg/ml) se observó aproximadamente en 1 hora (Tmax) después de la administración a adultos en ayunas. El área bajo la curva de la media geométrica (AUC0-24hr) fue de 37.8 mg•hr/ml. La farmacocinética de etoricoxib es lineal en el rango de dosis clínica. La administración de la dosis con alimentos (una comida con alto contenido de grasa) no tuvo efectos en el grado de absorción de etoricoxib después de la administración de una dosis de 120mg. La velocidad de absorción fue afectada, resultando en una disminución de 36% en Cmax y un aumento en Tmax en 2 horas. Estos datos no se consideran clínicamente significativos. En las pruebas clínicas, etoricoxib se administró sin tener en cuenta la ingesta de alimentos. Distribución: Etoricoxib se enlaza aproximadamente en un 92% a la proteína plasmática humana sobre el rango de concentraciones de 0.05 a 5mg/ml. El volumen de distribución en equilibrio dinámico (Vdss) fue aproximadamente de 120 l en humanos. Etoricoxib atraviesa la placenta en ratas y conejos, y la barrera hematoencefálica en ratas. Metabolismo: Etoricoxib se metaboliza ampliamente con < 1% de una dosis recuperada en la orina como el fármaco original. La principal vía de metabolismo para formar el derivado de 6-hidroximetilo se cataliza mediante las enzimas CYP. CYP3A4 parece contribuir con el metabolismo de etoricoxib in vivo. Los estudios in vitro indican que CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19 también pueden catalizar la vía metabólica principal, pero sus roles cuantitativos in vivo no se han estudiado. Se han identificado cinco metabolitos en el hombre. El principal metabolito es el derivado de ácido 6'-carboxílico de etoricoxib formado por la oxidación adicional del derivado de 6-hidroximetilo. Estos metabolitos principales no demuestran ninguna actividad mensurable o sólo son débilmente activos como inhibidores de COX-2. Ninguno de estos metabolitos inhibe COX-1. Eliminación: Después de la administración de una única dosis radiomarcada intravenosa de 25-mg de etoricoxib a individuos sanos, 70% de radioactividad se recuperó en la orina y 20% en las heces, principalmente como metabolitos. Menos del 2% se recuperó como fármaco inalterado. La eliminación de etoricoxib se presenta casi exclusivamente a través del metabolismo seguido por la excreción renal. Las concentraciones de equilibrio dinámico de etoricoxib se lograron dentro de los siete días de administración una vez al día de 120 mg, con un índice de acumulación de aproximadamente 2, lo que corresponde a una vida media de aproximadamente 22 horas. La depuración plasmática después de una dosis intravenosa de 25-mg se estima que es de aproximadamente 50 ml/min. Características en pacientes: Adultos mayores: La farmacocinética en adultos mayores (65 años y mayores) es similar a la de los jóvenes. Sexo: La farmacocinética de etoricoxib es similar entre hombres y mujeres. Insuficiencia Hepática: Los pacientes con disfunción hepática leve (Clasificación Child-Pugh 5-6) que recibieron 60 mg de etoricoxib una vez al día tuvieron una AUC media superior de aproximadamente 16% en comparación con los individuos sanos que recibieron el mismo régimen. Los pacientes con disfunción hepática moderada (Clasificación Child-Pugh 7-9) que recibieron 60 mg de etoricoxib de manera interdiaria tuvieron una AUC media similar a los individuos sanos que recibieron 60 mg de etoricoxib una vez al día; no se ha estudiado en esta población la administración de 30 mg de etoricoxib una vez al día. No hay datos clínicos ni farmacocinéticos en pacientes con disfunción hepática severa (Clasificación Child-Pugh ≥ 10). (Ver secciones Dosificación y Contraindicaciones). Insuficiencia Renal: La farmacocinética de una única dosis de etoricoxib 120 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa y pacientes con enfermedad renal de fase terminal en hemodiálisis no fue significativamente diferente de la de individuos sanos. La hemodiálisis contribuyó de manera poco significativa a la eliminación (depuración de diálisis aproximadamente 50 ml/min). (Ver secciones Contraindicaciones y Advertencias). Pacientes Pediátricos: La farmacocinética de etoricoxib en pacientes pediátricos ( < 12 años) no se ha estudiado. En un estudio farmacocinético (n=16) llevado a cabo en adolescentes (entre 12 y 17 años) la farmacocinética en adolescentes que pesan entre 40 y 60 kg que recibieron 60 mg de etoricoxib una vez al día y los adolescentes > 60 kg a los que se les administró 90 mg de etoricoxib una vez al día fue similar a la farmacocinética en adultos a los que se les administró 90 mg de etoricoxib una vez al día. La seguridad y efectividad de etoricoxib en pacientes pediátricos no se ha establecido (ver sección Dosificación). Datos de seguridad preclínica: En estudios preclínicos, se ha demostrado que etoricoxib no es genotóxico. Etoricoxib no fue carcinogénico en ratones. Las ratas desarrollaron adenomas hepatocelulares y de células foliculares tiroideas a > 2 veces la dosis humana diaria [90 mg] en base a la exposición sistémica cuando se dosificaron diariamente aproximadamente por dos años. Los adenomas hepatocelulares y de células foliculares tiroideas observados en ratas se consideran como una consecuencia del mecanismo específico de las ratas relacionado con inducción de la enzima CYP. No se ha demostrado que etoricoxib causa inducción de la enzima CYP3A hepática en los humanos. En la rata, la toxicidad gastrointestinal de etoricoxib aumentó con la dosis y el tiempo de exposición. En el estudio de toxicidad de 14 semanas, etoricoxib causó úlceras gastrointestinales a exposiciones mayores que aquellas observadas en el hombre en la dosis terapéutica. En el estudio de toxicidad de 53 y 106 semanas, también se observaron úlceras gastrointestinales a exposiciones comparables a aquellas observadas en el hombre a la dosis terapéutica. En perros, se observaron anormalidades renales y gastrointestinales a altas exposiciones. Etoricoxib no fue teratogénico en estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas a 15 mg/kg/día (esto representa aproximadamente 1.5 veces la dosis humana diaria [90 mg] en base a la exposición sistémica). En conejos, se observó un aumento relacionado con el tratamiento de malformaciones cardiovasculares a niveles de exposición por debajo de la exposición clínica a la dosis humana diaria (90 mg). Sin embargo, no se observó ninguna malformación fetal externa o esquelética relacionada con el tratamiento. En ratas y conejos, hubo un aumento dependiente de la dosis en la pérdida post implante a exposiciones mayores que o iguales a 1.5 veces la exposición humana (ver secciones Contraindicaciones y Fertilidad, embarazo y madres que dan de lactar). Etoricoxib se excreta en la leche de ratas que dan de lactar a concentraciones aproximadamente dos veces mayores que aquellas en plasma. Hubo una disminución en el peso corporal de las crías después de la exposición de las crías a leche de madres a las que se administró etoricoxib durante la lactancia.