ADALAT OROS - Farmacología

ADALAT OROS (nifedipino) es un inhibidor de la entrada de iones de calcio (bloqueador del canal de calcio o antagonista del ión de calcio). Se cree que las acciones antianginosas y antihipertensivas de nifedipino están relacionadas a una acción celular específica de inhibición selectiva del flujo de entrada transmembrana de los iones de calcio en el músculo cardiaco y el músculo liso vascular. Los procesos contráctiles de estos tejidos son dependientes del movimiento del calcio extracelular en las células a través de canales de iones específicos. Nifedipino inhibe selectivamente la entrada de calcio transmembrana a través del canal lento sin afectar en ningún grado significativo la entrada transmembrana de sodio a través del canal rápido. Esto resulta en una reducción de los iones de calcio libres disponibles dentro de las células musculares y una inhibición de los procesos contráctiles. Nifedipino no altera el calcio sérico total. Los mecanismos específicos mediante los cuales nifedipino alivia la angina y reduce la presión arterial no han sido completamente determinados pero se cree que son generados en gran medida por su acción vasodilatadora. Nifedipino dilata las arterias coronarias principales y las arteriolas coronarias en regiones normales e isquémicas resultando en un incremento en el flujo sanguíneo y por ende una entrega miocárdica de oxígeno. Nifedipino mediante su acción vasodilatadora en las arteriolas periféricas reduce la resistencia vascular periférica total. Esto reduce la carga de trabajo del corazón y por ende reduce el consumo de energía del miocardio y los requerimientos de oxígeno que probablemente dan cuenta de la efectividad de nifedipino en la angina estable crónica. El mecanismo mediante el cual nifedipino reduce la presión arterial incluye la vasodilatación arterial periférica y la reducción posterior en la resistencia vascular periférica. El incremento en la resistencia vascular periférica que es una causa subyacente de la hipertensión resulta de un incremento en la tensión activa en el músculo liso vascular. Los estudios han demostrado que el incremento en la tensión activa refleja un incremento en el calcio libre citosólico. El efecto inotrópico negativo de nifedipino usualmente no es de significancia clínica mayor porque a dosis terapéuticas, la propiedad vasodilatadora de nifedipino genera una taquicardia de reflejo mediada por el barorreceptor que tiende a compensar este efecto inotrópico negativo. La administración continua de nifedipino a pacientes hipertensos ha demostrado la ausencia de un incremento significativo en la frecuencia cardiaca. Aunque nifedipino causa una ligera depresión de la función del nódulo sinoauricular y la conducción auriculoventricular en preparaciones de miocardio aisladas, dichos efectos no se han observado en estudios en animales intactos o en el hombre. En estudios electrofisiológicos formales, predominantemente en pacientes con sistemas de conducción normales, nifedipino no ha presentado una tendencia para prolongar la conducción auriculoventricular o tiempo de recuperación del nódulo sinusal o reducir la velocidad sinusal. El Estudio Internacional de intervención con nifedipino Oros como meta para el tratamiento de la hipertensión denominado INSIGHT fue una prueba prospectiva en doble ciego con randomización dinámica que enroló principalmente hombres y mujeres blancos hipertensos. El punto final primario de valoración fue un compuesto de muerte por cualquier causa cardiovascular o cerebrovascular, junto con accidente cerebrovascular no fatal, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca. El punto final secundario incluyó mortalidad total, muerte debido a una causa vascular y eventos vasculares no fatales incluyendo ataques isquémicos temporales, angina (nueva o empeoramiento) e insuficiencia renal. INSIGHT fue diseñado para establecer la superioridad de ADALAT OROS sobre la combinación diurética co-amilozida (hidroclorotiazida y amilorida). Cuando los resultados de la Prueba Sueca en Pacientes Ancianos con Hipertensión -2 (STOP-2) se conocieron y debido a que estos resultados sugirieron que el bloqueo de canales de calcio y tratamiento diurético tuvo una eficacia similar en la prevención de complicaciones, pero antes que se rompiera el código del paciente del INSIGHT, se añadió un análisis de no inferioridad secundario. INSIGHT randomizó 6575 pacientes con hipertensión sistólica aislada o hipertensión esencial leve a moderada, de 55-80 años de edad con al menos otro factor de riesgo cardiovascular a nifedipino o co-amilozida. Los pacientes fueron excluidos si tenían insuficiencia cardiaca con una fracción de eyección baja ( < 40%), angina inestable, PTCA (Angioplastía coronaria transluminal percutánea) o CABG (Injerto de bypass de arteria coronaria) dentro de los 6 meses previos al inicio del estudio, o infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 12 meses previos al inicio del estudio. Las dosis de cada droga se ajustaron para alcanzar una presión arterial objetivo de 140/90 mmHg (o caída de 20/10 mmHg) y si no se alcanzó este objetivo se pudieron añadir drogas adicionales (atenolol, y posteriormente enalapril). En promedio, los pacientes fueron tratados por 3.5 años. Después del reposo farmacológico con placebo, la presión arterial basal fue 173/99 mmHg y disminuyó a 138/82 mmHg para el final de la prueba en ambos grupos. La frecuencia cardiaca no fue diferente entre los grupos. Al final del estudio, 69 y 72% de los pacientes en ADALAT OROS e hidroclorotiazida/ amilorida, respectivamente, recibían la monoterapia. Todos los puntos finales fueron evaluados y adjudicados por el Comité de Eventos Críticos. Los resultados generales del estudio en la tabla a continuación muestran que ADALAT OROS no fue inferior a la combinación de diuréticos co-amilozida.


Farmacocinética: Nifedipino se absorbe completamente después de la administración oral. Las concentraciones del fármaco en plasma se elevan a una tasa gradual, controlada mostrando una cinética de absorción de orden cero después de la administración de ADALAT OROS (nifedipino) y alcanzando una meseta a aproximadamente 6 horas después de la primera dosis. Para las dosis posteriores, se mantienen concentraciones en plasma relativamente constantes a esta meseta con fluctuaciones mínimas durante el intervalo de administración de 24 horas. Se observó un índice de fluctuación de aproximadamente cuatro veces más alto (proporción de concentración en plasma pico a mínima) con la cápsula de ADALAT de liberación inmediata convencional a la administración t.i.d. (tres veces al día) que con la administración de las tabletas de ADALAT OROS una vez al día. En un régimen permanente, la biodisponibilidad de la tableta de ADALAT OROS es 86% en relación con las cápsulas de ADALAT. La administración de la tableta de ADALAT OROS en presencia de alimentos altera ligeramente la tasa inicial de absorción del fármaco pero no influye la medida de biodisponibilidad del fármaco. El tiempo de retención GI (gastrointestinal) marcadamente reducido durante períodos prolongados (es decir síndrome de intestino delgado), sin embargo, puede influir en el perfil farmacocinético del fármaco lo cual podría resultar potencialmente en concentraciones en plasma más bajas. La farmacocinética de las tabletas de ADALAT OROS es lineal en el rango de dosis de 30 a 180 mg en que las concentraciones del fármaco en plasma son proporcionales a la dosis administrada. No hubo evidencia de descarga abrupta de la dosis en presencia o ausencia de alimentos. La biodisponibilidad de la tableta de 20 mg es directamente proporcional a la tableta de 30 mg. Nifedipino se metaboliza ampliamente a metabolitos inactivos, altamente solubles en agua contabilizándose de 60 a 80% de la dosis excretada en la orina. El resto se excreta en las heces en la forma metabolizada, más probablemente como resultado de la excreción biliar. El metabolito principal (95%) es el derivado de ácido hidroxicarboxílico, el 5% restante es la lactona correspondiente. Sólo se pueden detectar rastros (menos de 0.1% de la dosis) de nifedipino inalterado en la orina. Por ende, la farmacocinética de nifedipino no se ve influida significativamente por el grado de insuficiencia renal. Los pacientes que reciben hemodiálisis o CAPD (diálisis peritoneal ambulatoria continua) no han informado una farmacocinética significativamente alterada de nifedipino. Dado que la biotransformación hepática es la vía predominante para la disposición de nifedipino, la farmacocinética puede alterarse en pacientes con enfermedad hepática crónica. Los estudios farmacocinéticos en pacientes con cirrosis hepática mostraron una prolongación clínicamente significativa de la vida media de eliminación y una disminución en la depuración total de nifedipino. El grado de unión de proteínas séricas de nifedipino es alto (92-98%). La unión de proteínas puede reducirse ampliamente en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver Precauciones). Nifedipino se metaboliza mediante el sistema de enzimas de citocromo P450, predominantemente mediante CYP3A4, pero también mediante las isoenzimas CYP1A2 y CYP2A6. Los compuestos encontrados en el jugo de toronja inhiben el sistema de citocromo P450 especialmente CYP3A4. En el estudio de interacción de jugo de toronja-nifedipino en voluntarios hombres sanos, la farmacocinética de nifedipino mostró una alteración significativa. Después de la administración de una dosis única de nifedipino de 10 mg con 250 mL de jugo de toronja, el valor promedio del AUC (área bajo la curva) de nifedipino aumentó en 34% y la Tmax aumentó de 0.8 horas a 1.2 horas en comparación con el agua (ver Precauciones, Interacción con el jugo de toronja).